本文關(guān)鍵詞：SGLT-2抑制劑合成工藝的研究與開發(fā)

  更多相關(guān)文章： SGLT-2 糖尿病 合成 連續(xù)化反應(yīng) 微反應(yīng)器

【摘要】：SGLT-2(鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2)抑制劑是近年來上市的一種治療Ⅱ型糖尿病的新型藥物。該類藥物可以通過選擇性地抑制SGLT-2蛋白,進而抑制糖尿病患者腎小管對葡萄糖的重吸收作用,增加尿糖排出,從而起到改善血糖的效果。截止目前,全球已有6個SGLT-2抑制劑獲批上市。由于良好的降糖效果和較小的副作用,該類藥物具有良好的市場前景。SGLT-2抑制劑藥物合成工藝的關(guān)鍵步驟是形成C-C糖苷鍵的耦聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)需要有機金屬試劑的參與,因此需要在超低溫(-70℃)和無水、無氧條件下進行,反應(yīng)條件極為苛刻。因此,對工藝進行低碳、綠色化、連續(xù)化研究,對增加工藝安全性,降低SGLT-2生產(chǎn)成本,提高我國制藥工藝水平具有重要意義。本研究參考相關(guān)文獻,制備了一種復(fù)合有機金屬試劑。該有機金屬試劑是將氯化鋰促進的格式試劑與丁基鋰試劑混合后得到的產(chǎn)物。該試劑可使耦聯(lián)反應(yīng)溫度由-70℃提高至-10℃,改善了工藝的反應(yīng)條件,降低了生產(chǎn)成本并具有工業(yè)化應(yīng)用前景。優(yōu)化了伊格列凈的合成工藝。以THF為溶劑,在-10℃條件下,2-(5-溴-2-氟芐基)苯并噻吩與復(fù)合有機金屬試劑發(fā)生金屬鹵素交換反應(yīng),所得有機金屬中間體與2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸內(nèi)酯發(fā)生耦聯(lián)反應(yīng)再脫羥基保護得(3R,4S,5S,6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-6-羥甲基-2-甲氧基-α-D-吡喃葡萄糖苷,三步反應(yīng)收率70%。所得中間體再經(jīng)還原、�；退獾靡粮窳袃�,總收率42%。其次,對該工藝進行了拓展應(yīng)用,合成了達格列凈(Dapagliflozin)、卡格列凈(Canagliflozin)和伊帕列凈(Empagliflozin)等SGLT-2抑制劑類藥物,總收率分別為23.1%、20.1%、11.4%。最后,對用微反應(yīng)器合成SGLT-2抑制劑進行了初步研究。裝配了一套兩步連續(xù)化流動微反應(yīng)裝置。對在微反應(yīng)器中進行鋰鹵素交換反應(yīng)進行了研究,在16s停留時間內(nèi)取得了87%的轉(zhuǎn)化率和77%的選擇性。在此基礎(chǔ)上又在微反應(yīng)器中成功實現(xiàn)了耦聯(lián)反應(yīng),兩步反應(yīng)總收率為22.1%。結(jié)果驗證了用微反應(yīng)器合成SGLT-2抑制劑的可行性。
【關(guān)鍵詞】：SGLT-2 糖尿病 合成 連續(xù)化反應(yīng) 微反應(yīng)器
【學位授予單位】：大連理工大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R914.5
【目錄】：

• 摘要4-5
• Abstract5-8
• 引言8-9
• 1 綜述9-29
• 1.1 研究背景9-10
• 1.1.1 糖尿病簡介9
• 1.1.2 糖尿病的發(fā)病形式9-10
• 1.2 治療Ⅲ型糖尿病藥物概述10-12
• 1.2.1 胰島素分泌促進劑10
• 1.2.2 胰島素增敏劑10-11
• 1.2.3 α-糖苷酶抑制劑11
• 1.2.4 具有新作用機理的抗糖尿病藥物11-12
• 1.3 SGLT-2抑制劑概述12-16
• 1.3.1 SGLT-2抑制劑的作用機制12-13
• 1.3.2 SGLT-2抑制劑的研究進展13-16
• 1.4 C-芳基SGLT-2抑制劑合成工藝概述16-22
• 1.4.1 達格列凈(Dapagliflozin)17-19
• 1.4.2 卡格列凈(Canagliflozin)19-20
• 1.4.3 伊帕列凈(Empagliflozin)20-21
• 1.4.4 伊格列凈(Ipragliflozin)21-22
• 1.5 微反應(yīng)器概述22-29
• 1.5.1 微反應(yīng)器的特點22-23
• 1.5.2 微反應(yīng)系統(tǒng)的構(gòu)建23-27
• 1.5.3 微反應(yīng)器在有機合成中的應(yīng)用27-29
• 2 伊格列凈合成工藝的研究與開發(fā)29-49
• 2.1 實驗思路29-30
• 2.2 實驗試劑和儀器30-33
• 2.2.1 實驗儀器30-32
• 2.2.2 實驗試劑32-33
• 2.3 2,3,4,6-四-O-三甲基硅-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-內(nèi)酯和格式試劑的合成33-36
• 2.3.1 2,3,4,6-四-O-三甲基硅-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-內(nèi)酯的合成33-34
• 2.3.2 異丙基氯化鎂氯化鋰的合成34-35
• 2.3.3 正丁基氯化鎂的合成35
• 2.3.4 丁基氯化鎂氯化鋰的合成35-36
• 2.3.5 仲丁基氯化鎂的合成36
• 2.3.6 仲丁基氯化鎂氯化鋰的合成36
• 2.4 關(guān)鍵耦聯(lián)反應(yīng)工藝的研究與開發(fā)36-45
• 2.4.1 對有機金屬試劑的考察38-43
• 2.4.2 對反應(yīng)溫度的考察43-45
• 2.4.3 對溶劑的考察45
• 2.5 對合成工藝的改進45-49
• 2.5.1 改進思路45-46
• 2.5.2 實驗部分46-48
• 2.5.3 實驗結(jié)果與討論48-49
• 3 新工藝在多種SGLT-2抑制劑合成中的應(yīng)用49-56
• 3.1 達格列凈的合成49-51
• 3.2 卡格列凈的合成51-53
• 3.3 伊帕列凈的合成53-56
• 4 微反應(yīng)器中連續(xù)化反應(yīng)的研究56-61
• 4.1 實驗思路56
• 4.2 實驗部分56-58
• 4.2.1 微反應(yīng)器的構(gòu)建56-57
• 4.2.2 實驗方案57-58
• 4.3 實驗結(jié)果與討論58-61
• 4.3.1 實驗結(jié)果58-59
• 4.3.2 實驗討論59-61
• 結(jié)論61-62
• 參考文獻62-64
• 附錄A 主要化合物譜圖64-70
• 攻讀碩士學位期間發(fā)表學術(shù)論文情況70-71
• 致謝71-72

【參考文獻】

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本文編號：560898