本文關(guān)鍵詞：SGLT-2抑制劑合成工藝的研究與開發(fā)

  更多相關(guān)文章： SGLT-2 糖尿病 合成 連續(xù)化反應(yīng) 微反應(yīng)器

【摘要】：SGLT-2(鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2)抑制劑是近年來上市的一種治療Ⅱ型糖尿病的新型藥物。該類藥物可以通過選擇性地抑制SGLT-2蛋白,進(jìn)而抑制糖尿病患者腎小管對葡萄糖的重吸收作用,增加尿糖排出,從而起到改善血糖的效果。截止目前,全球已有6個(gè)SGLT-2抑制劑獲批上市。由于良好的降糖效果和較小的副作用,該類藥物具有良好的市場前景。SGLT-2抑制劑藥物合成工藝的關(guān)鍵步驟是形成C-C糖苷鍵的耦聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)需要有機(jī)金屬試劑的參與,因此需要在超低溫(-70℃)和無水、無氧條件下進(jìn)行,反應(yīng)條件極為苛刻。因此,對工藝進(jìn)行低碳、綠色化、連續(xù)化研究,對增加工藝安全性,降低SGLT-2生產(chǎn)成本,提高我國制藥工藝水平具有重要意義。本研究參考相關(guān)文獻(xiàn),制備了一種復(fù)合有機(jī)金屬試劑。該有機(jī)金屬試劑是將氯化鋰促進(jìn)的格式試劑與丁基鋰試劑混合后得到的產(chǎn)物。該試劑可使耦聯(lián)反應(yīng)溫度由-70℃提高至-10℃,改善了工藝的反應(yīng)條件,降低了生產(chǎn)成本并具有工業(yè)化應(yīng)用前景。優(yōu)化了伊格列凈的合成工藝。以THF為溶劑,在-10℃條件下,2-(5-溴-2-氟芐基)苯并噻吩與復(fù)合有機(jī)金屬試劑發(fā)生金屬鹵素交換反應(yīng),所得有機(jī)金屬中間體與2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸內(nèi)酯發(fā)生耦聯(lián)反應(yīng)再脫羥基保護(hù)得(3R,4S,5S,6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-6-羥甲基-2-甲氧基-α-D-吡喃葡萄糖苷,三步反應(yīng)收率70%。所得中間體再經(jīng)還原、�；退獾靡粮窳袃�,總收率42%。其次,對該工藝進(jìn)行了拓展應(yīng)用,合成了達(dá)格列凈(Dapagliflozin)、卡格列凈(Canagliflozin)和伊帕列凈(Empagliflozin)等SGLT-2抑制劑類藥物,總收率分別為23.1%、20.1%、11.4%。最后,對用微反應(yīng)器合成SGLT-2抑制劑進(jìn)行了初步研究。裝配了一套兩步連續(xù)化流動(dòng)微反應(yīng)裝置。對在微反應(yīng)器中進(jìn)行鋰鹵素交換反應(yīng)進(jìn)行了研究,在16s停留時(shí)間內(nèi)取得了87%的轉(zhuǎn)化率和77%的選擇性。在此基礎(chǔ)上又在微反應(yīng)器中成功實(shí)現(xiàn)了耦聯(lián)反應(yīng),兩步反應(yīng)總收率為22.1%。結(jié)果驗(yàn)證了用微反應(yīng)器合成SGLT-2抑制劑的可行性。
【關(guān)鍵詞】：SGLT-2 糖尿病 合成 連續(xù)化反應(yīng) 微反應(yīng)器
【學(xué)位授予單位】：大連理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R914.5
【目錄】：

• 摘要4-5
• Abstract5-8
• 引言8-9
• 1 綜述9-29
• 1.1 研究背景9-10
• 1.1.1 糖尿病簡介9
• 1.1.2 糖尿病的發(fā)病形式9-10
• 1.2 治療Ⅲ型糖尿病藥物概述10-12
• 1.2.1 胰島素分泌促進(jìn)劑10
• 1.2.2 胰島素增敏劑10-11
• 1.2.3 α-糖苷酶抑制劑11
• 1.2.4 具有新作用機(jī)理的抗糖尿病藥物11-12
• 1.3 SGLT-2抑制劑概述12-16
• 1.3.1 SGLT-2抑制劑的作用機(jī)制12-13
• 1.3.2 SGLT-2抑制劑的研究進(jìn)展13-16
• 1.4 C-芳基SGLT-2抑制劑合成工藝概述16-22
• 1.4.1 達(dá)格列凈(Dapagliflozin)17-19
• 1.4.2 卡格列凈(Canagliflozin)19-20
• 1.4.3 伊帕列凈(Empagliflozin)20-21
• 1.4.4 伊格列凈(Ipragliflozin)21-22
• 1.5 微反應(yīng)器概述22-29
• 1.5.1 微反應(yīng)器的特點(diǎn)22-23
• 1.5.2 微反應(yīng)系統(tǒng)的構(gòu)建23-27
• 1.5.3 微反應(yīng)器在有機(jī)合成中的應(yīng)用27-29
• 2 伊格列凈合成工藝的研究與開發(fā)29-49
• 2.1 實(shí)驗(yàn)思路29-30
• 2.2 實(shí)驗(yàn)試劑和儀器30-33
• 2.2.1 實(shí)驗(yàn)儀器30-32
• 2.2.2 實(shí)驗(yàn)試劑32-33
• 2.3 2,3,4,6-四-O-三甲基硅-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-內(nèi)酯和格式試劑的合成33-36
• 2.3.1 2,3,4,6-四-O-三甲基硅-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-內(nèi)酯的合成33-34
• 2.3.2 異丙基氯化鎂氯化鋰的合成34-35
• 2.3.3 正丁基氯化鎂的合成35
• 2.3.4 丁基氯化鎂氯化鋰的合成35-36
• 2.3.5 仲丁基氯化鎂的合成36
• 2.3.6 仲丁基氯化鎂氯化鋰的合成36
• 2.4 關(guān)鍵耦聯(lián)反應(yīng)工藝的研究與開發(fā)36-45
• 2.4.1 對有機(jī)金屬試劑的考察38-43
• 2.4.2 對反應(yīng)溫度的考察43-45
• 2.4.3 對溶劑的考察45
• 2.5 對合成工藝的改進(jìn)45-49
• 2.5.1 改進(jìn)思路45-46
• 2.5.2 實(shí)驗(yàn)部分46-48
• 2.5.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論48-49
• 3 新工藝在多種SGLT-2抑制劑合成中的應(yīng)用49-56
• 3.1 達(dá)格列凈的合成49-51
• 3.2 卡格列凈的合成51-53
• 3.3 伊帕列凈的合成53-56
• 4 微反應(yīng)器中連續(xù)化反應(yīng)的研究56-61
• 4.1 實(shí)驗(yàn)思路56
• 4.2 實(shí)驗(yàn)部分56-58
• 4.2.1 微反應(yīng)器的構(gòu)建56-57
• 4.2.2 實(shí)驗(yàn)方案57-58
• 4.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論58-61
• 4.3.1 實(shí)驗(yàn)結(jié)果58-59
• 4.3.2 實(shí)驗(yàn)討論59-61
• 結(jié)論61-62
• 參考文獻(xiàn)62-64
• 附錄A 主要化合物譜圖64-70
• 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表學(xué)術(shù)論文情況70-71
• 致謝71-72

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：560898