本文關(guān)鍵詞：阿哌沙班的合成及工藝優(yōu)化

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【摘要】：阿哌沙班(Apixaban)是由百時(shí)美-施貴寶公司和輝瑞公司共同合作研發(fā)的一種可口服給藥、高選擇性、可逆性、競爭性的Xa因子直接凝血抑制劑,臨床主要用于預(yù)防接受擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的成年患者的靜脈血栓(VTE)形成。2012年FDA批準(zhǔn)用于治療非瓣膜性房顫的治療,并且對預(yù)防急性冠脈綜合癥(ACS)患者卒中也有積極的效果。本論文在查閱大量的文獻(xiàn)資料的基礎(chǔ)上,對阿哌沙班的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)及優(yōu)化:由起始原料對硝基苯胺和5-氯戊酰氯經(jīng)過酰胺化、環(huán)合得到1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮(2);化合物2與五氯化磷反應(yīng)得到3,3-二氯-1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮(3);化合物3與嗎啉經(jīng)過縮合-消除制得3-嗎啉-1-(4-硝基苯基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮(4)在經(jīng)過硫化鈉的還原制得1-(4-氨苯基)-3-嗎啉-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮(5);化合物5和5-氯戊酰氯經(jīng)酰胺化、環(huán)合制得3-嗎啉-1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮(6);由對甲氧基苯胺先重氮化再和2-氯乙酰乙酸乙酯反應(yīng)制得(Z)-2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亞肼基]乙酸乙酯(7);化合物(6)和化合物(7)經(jīng)偶合制得(3aS,7aR)-1-(4-甲氧基苯基)-7a-嗎啉-4-基-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(8);在鹽酸的環(huán)境中消除反應(yīng)制得1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(9),最后與甲酰胺反應(yīng)制得阿哌沙班。本論文通過大量試驗(yàn)對實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行了優(yōu)化,使用了廉價(jià)易得的對硝基苯胺作為初始原料,在制備化合物2和化合物6時(shí)使用了更加溫和及安全的環(huán)合試劑叔丁醇鉀,降低了實(shí)驗(yàn)成本及實(shí)驗(yàn)的危險(xiǎn)系數(shù);在合成化合物4和化合物5時(shí)使用無水乙醇做提純?nèi)苊?提高了產(chǎn)率、降低了成本;在合成化合物8時(shí),通過提高實(shí)驗(yàn)溫度至65℃,從而在不使用催化劑碘化物情況下,收率也可達(dá)到理想結(jié)果(收率93.7%)。本論文的優(yōu)化路線反應(yīng)溫和、操作簡便,適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。本論文所得終產(chǎn)物及其中間體均經(jīng)過了HPLC、1H-NMR、13C-NMR等的結(jié)構(gòu)確證,并且本論文所采取的路線總收率達(dá)到40%,目標(biāo)產(chǎn)物阿哌沙班的純度99.8%,已經(jīng)達(dá)到原料標(biāo)準(zhǔn),總雜質(zhì)小于5‰,單個(gè)雜質(zhì)小于1‰。最后本論文還對阿哌沙班的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行了研究,對保證阿哌沙班原料藥的質(zhì)量,制定阿哌沙班藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)具有重要作用。
【關(guān)鍵詞】：阿哌沙班 Xa因子抑制劑 抗血栓 合成 工藝優(yōu)化
【學(xué)位授予單位】：河南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R914.5
【目錄】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-11
• 第一章 序言11-25
• 1.1 血栓11-14
• 1.1.1 血栓形成的機(jī)理11-12
• 1.1.2 抗血栓藥物應(yīng)用分類及作用機(jī)制12-13
• 1.1.3 新型口服抗凝劑在使用中遇到出血的處理13-14
• 1.2 Xa因子抑制劑14-16
• 1.2.1 Xa因子抑制藥理作用機(jī)制與分類14-15
• 1.2.2 Xa因子抑制劑的作用優(yōu)勢15-16
• 1.2.3 Xa因子抑制劑-沙班類藥物16
• 1.3 阿哌沙班16-22
• 1.3.1 阿哌沙班的簡介16-17
• 1.3.2 阿哌沙班的藥理作用17
• 1.3.3 阿哌沙班的臨床研究17-19
• 1.3.4 阿哌沙班的藥動(dòng)學(xué)19-22
• 1.3.5 阿哌沙班的市場情況22
• 1.4 本課題研究的內(nèi)容及意義22-25
• 第二章 阿哌沙班合成工藝研究25-45
• 2.1 實(shí)驗(yàn)儀器、試劑及原料25-27
• 2.1.1 實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備25-26
• 2.1.2 實(shí)驗(yàn)試劑及原料26-27
• 2.2 阿哌沙班合成工藝研究27-35
• 2.2.1 阿哌沙班合成路線的選擇27-33
• 2.2.2 阿哌沙班合成路線的確定33-35
• 2.3 阿哌沙班的合成35-45
• 2.3.1 1-（4-硝基苯基）哌啶2酮（2）的合成35-36
• 2.3.2 3-嗎啉1（4-硝基苯基）-5,6-二氫吡啶-2（1H）-酮（4）的合成36-37
• 2.3.3 1-（4-氨苯基）3嗎啉-5,6-二氫吡啶-2（1H）-酮（5）的合成37-38
• 2.3.4 3-嗎啉1[4-(2-氧代哌啶1基)苯基]-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮（6）的合成38-39
• 2.3.5（Z）2氯2[2-(4-甲氧基苯基）亞肼基]乙酸乙酯（7）的合成39-40
• 2.3.6 (3aS,7aR)1(4-甲氧基苯基)-7a-嗎啉4基7氧代6[4-(2-氧代哌啶1基)苯基]-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶3甲酸乙酯（8）的合成40-41
• 2.3.7 1-(4-甲氧基苯基)7氧代6[4-(2-氧代吡啶1基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶3甲酸乙酯（9）的合成41-43
• 2.3.8 1-(4-甲氧基苯基)7氧代6[4-(2-氧代吡啶1基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶3甲酰胺（10）的合成43-45
• 第三章 結(jié)果與討論45-67
• 3.1 1-（4-硝基苯基）哌啶2酮（2）的合成工藝研究45-49
• 3.1.1 環(huán)合試劑的影響45-46
• 3.1.2 反應(yīng)溫度的影響46-47
• 3.1.3 反應(yīng)物配比的影響47-48
• 3.1.4 提純?nèi)苊降挠绊?/span>48-49
• 3.2 3-嗎啉1（4-硝基苯基）-5,6-二氫吡啶-2（1H）-酮（4）的合成工藝研究49-52
• 3.2.1 溶劑的影響49
• 3.2.2 原料配比的影響49-50
• 3.2.3 反應(yīng)溫度的影響50-51
• 3.2.4 反應(yīng)時(shí)間的影響51-52
• 3.3 1-（4-氨苯基）3嗎啉-5,6-二氫吡啶-2（1H）-酮（5）的合成工藝研究52-55
• 3.3.1 還原試劑的影響52
• 3.3.2 反應(yīng)溫度的影響52-53
• 3.3.3 反應(yīng)時(shí)間的影響53-54
• 3.3.4 純化溶劑的影響54-55
• 3.4 3-嗎啉1[4-(2-氧代哌啶1基)苯基]-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮（6）的合成工藝研究55-58
• 3.4.1 環(huán)合試劑的影響55-56
• 3.4.2 反應(yīng)溫度的影響56-57
• 3.4.3 反應(yīng)物配比的影響57
• 3.4.4 提純?nèi)苊降挠绊?/span>57-58
• 3.5 （Z）2氯2[2-(4-甲氧基苯基）亞肼基]乙酸乙酯（7）的合成工藝研究58-60
• 3.5.1 反應(yīng)溫度的影響58-59
• 3.5.2 反應(yīng)時(shí)間的影響59-60
• 3.6 (3aS,7aR)1(4-甲氧基苯基)-7a-嗎啉4基7氧代6[4-(2-氧代哌啶1基)苯基]-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶3甲酸乙酯（8）的合成工藝研究60-63
• 3.6.1 溶劑的影響60-61
• 3.6.2 縛酸劑的影響61
• 3.6.3 反應(yīng)溫度的影響61-62
• 3.6.4 反應(yīng)時(shí)間的影響62-63
• 3.7 1-(4-甲氧基苯基)7氧代6[4-(2-氧代吡啶1基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶3甲酸乙酯（9）的合成工藝研究63-64
• 3.7.1 鹽酸用量影響63
• 3.7.2 鹽酸滴加溫度的影響63-64
• 3.8 1-(4-甲氧基苯基)7氧代6[4-(2-氧代吡啶1基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶3甲酰胺（10）的合成工藝研究64-67
• 3.8.1 反應(yīng)溫度的影響65
• 3.8.2 反應(yīng)時(shí)間的影響65-66
• 3.8.3 精制溶劑的影響66-67
• 第四章 后續(xù)研究方案67-73
• 4.1 雜質(zhì)結(jié)構(gòu)67-68
• 4.2 雜質(zhì)合成方案68-73
• 第五章 結(jié)論73-75
• 參考文獻(xiàn)75-81
• 附錄 阿哌沙班及其中間體相關(guān)圖譜81-91
• 致謝91-93
• 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表的論文目錄93-94

【相似文獻(xiàn)】

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 劉翔;清水竹筍軟罐頭及凍干筍加工工藝優(yōu)化[D];四川農(nóng)業(yè)大學(xué);2015年

2 梁興運(yùn);阿哌沙班的合成及工藝優(yōu)化[D];河南大學(xué);2016年

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本文編號(hào)：560527