本文關(guān)鍵詞：喹啉酮酸類HIV-1整合酶抑制劑的設(shè)計(jì)與合成

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【摘要】：獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)是危害人類生命健康的嚴(yán)重傳染病,而HIV-1整合酶(integrase)在該疾病病原體復(fù)制過(guò)程中起重要作用,由于人體內(nèi)沒(méi)有其同源蛋白,選擇針對(duì)該靶標(biāo)的藥物毒副作用相對(duì)小,成為近年來(lái)HIV-1藥物研究的一個(gè)熱點(diǎn)。β-二酮酸類化合物表現(xiàn)出良好的整合酶抑制活性,喹啉酮酸類化合物作為其生物電子等排體表現(xiàn)出同樣的良好活性�；谝驯幻绹�(guó)FDA批準(zhǔn)上市的喹啉酮酸類化合物GS-9137結(jié)構(gòu),通過(guò)分析其與靶蛋白的結(jié)合模式及構(gòu)效關(guān)系,發(fā)現(xiàn)其取代芐基片段與靶蛋白疏水空腔的結(jié)合對(duì)生物活性有重要影響。本文以N-取代芐基嗎啉替代GS-9137中苯環(huán)上芐基及甲氧基,調(diào)整其取代芐基的空間朝向,以改善此類化合物的生物活性及藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)�；诖嗽O(shè)計(jì)出了[1,4]VA嗪并[3,2-g]喹啉酮酸與[1,4]VA嗪并[2,3-g]喹啉酮酸類化合物。通過(guò)逆合成分析設(shè)計(jì)了合理的合成路線,并解決實(shí)驗(yàn)過(guò)程中遇到的問(wèn)題,對(duì)合成路線進(jìn)行優(yōu)化。最終以2-氨基-5-硝基苯酚為原料經(jīng)9步反應(yīng)合成了18個(gè)未見(jiàn)報(bào)道的[1,4]VA嗪并[3,2-g]喹啉酮酸類目標(biāo)化合物。以2-氨基-4-硝基苯酚為原料經(jīng)9步反應(yīng)合成了12個(gè)未見(jiàn)報(bào)道的[1,4]VA嗪并[2,3-g]喹啉酮酸類目標(biāo)化合物。目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)1H NMR、13C NMR與HRMS確認(rèn)。對(duì)合成的[1,4]VA嗪并[3,2-g]喹啉酮酸類目標(biāo)化合物進(jìn)行了抑制HIV-1的活性測(cè)試,其中化合物10m的半抑制濃度(IC50)達(dá)到190 nM,為本課題組的進(jìn)一步研究打下了基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS) 人類免疫缺陷病毒(HIV-1) HIV-1整合酶抑制劑 喹啉酮酸衍生物
【學(xué)位授予單位】：北京工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R91;R914.5
【目錄】：

• 摘要4-5
• Abstract5-8
• 第1章 緒論8-15
• 1.1 課題背景及研究意義8-10
• 1.1.1 艾滋病與抗艾滋病藥物的發(fā)展現(xiàn)狀8-9
• 1.1.2 HIV-1 病毒的生命周期9
• 1.1.3 HIV-1 整合酶的結(jié)構(gòu)與功能9-10
• 1.2 HIV-1 整合酶抑制劑的作用方式、分類及研究進(jìn)展10-14
• 1.2.1 HIV-1 整合酶抑制劑的作用方式11
• 1.2.2 HIV-1 整合酶抑制劑的分類及研究現(xiàn)狀11-13
• 1.2.3 已上市的整合酶抑制劑13-14
• 1.3 本課題的研究?jī)?nèi)容14-15
• 第2章 [1,4]VA嗪并喹啉酮酸衍生物的設(shè)計(jì)15-22
• 2.1 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)15-16
• 2.2 HIV-1 整合酶與喹啉酮酸類抑制劑的結(jié)合模式16-17
• 2.3 喹啉酮酸類抑制劑的構(gòu)效關(guān)系研究17-18
• 2.4 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)18
• 2.5 [1,4]VA嗪并[3,2-g]喹啉酮酸衍生物與整合酶的結(jié)合模式研究18-20
• 2.6 [1,4]VA嗪并[2,3-g]喹啉酮酸衍生物與整合酶的結(jié)合模式研究20-21
• 2.7 本章小結(jié)21-22
• 第3章 [1,4]VA嗪并[3,2-g]喹啉酮酸衍生物的合成研究22-55
• 3.1 [1,4]VA嗪并[3,2-g]喹啉酮酸類化合物合成路線分析22-23
• 3.2 結(jié)果與討論23-32
• 3.2.1 中間體4的合成24
• 3.2.2 Gould-Jacobs反應(yīng)與中間體 8a-c的合成24-28
• 3.2.3 目標(biāo)化合物的合成28-29
• 3.2.4 結(jié)構(gòu)解析29-32
• 3.3 生物活性測(cè)試32-33
• 3.3.1 材料與試劑32
• 3.3.2 活性測(cè)試方法32-33
• 3.3.3 活性測(cè)試結(jié)果33
• 3.4 實(shí)驗(yàn)部分33-54
• 3.4.1 試劑及儀器33-34
• 3.4.2 化合物的合成及結(jié)構(gòu)表征34-54
• 3.5 本章小結(jié)54-55
• 第4章 [1,4]VA嗪并[2,3-g]喹啉酮酸衍生物的合成研究55-80
• 4.1 [1,4]VA嗪并[2,3-g]喹啉酮酸類化合物合成路線分析55-56
• 4.2 結(jié)果與討論56-62
• 4.2.1 中間體14的合成57
• 4.2.2 中間體 15a-e的合成57
• 4.2.3 目標(biāo)化合物的合成57-58
• 4.2.4 結(jié)構(gòu)解析58-62
• 4.3 實(shí)驗(yàn)部分62-79
• 4.3.1 試劑及儀器62
• 4.3.2 化合物的合成及結(jié)構(gòu)表征62-79
• 4.4 本章小結(jié)79-80
• 結(jié)論80-82
• 參考文獻(xiàn)82-86
• 攻讀碩士學(xué)位期間的研究成果86-88
• 致謝88-90
• 附錄90-94

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