本文關(guān)鍵詞：生物樣品中富馬酸喹硫平測定的現(xiàn)代分析方法比較研究

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【摘要】：精神分裂癥(Schizophrenia)是臨床上最為常見的一種精神類疾病,該病產(chǎn)生的機(jī)制暫不明確,且病程較長、多反復(fù)發(fā)作,嚴(yán)重困擾著現(xiàn)代人的工作和生活。非典型抗精神病藥物富馬酸喹硫平(QF)因其療效顯著、副作用少且能與多種藥物聯(lián)合用藥等特點(diǎn),已成為治療各類精神分裂癥的一線藥物。隨著藥物制劑學(xué)等學(xué)科的發(fā)展和相關(guān)核心技術(shù)的突破,QF緩釋制劑應(yīng)運(yùn)而生,且廣泛應(yīng)用于臨床。本課題以QF為研究對(duì)象,分別采用HPLC-QqQ-MS/MS、HPLC-TOF-MS和FESI-CZE-PDA這三種發(fā)展迅速的現(xiàn)代體內(nèi)藥物分析方法,對(duì)分別口服給藥QXR(自研緩釋片)200 mg/犬、QXR(原研緩釋片)200 mg/犬和QIR(原研普通片)200 mg/犬后Beagle犬體內(nèi)QF的臨床前藥物代謝動(dòng)力學(xué)相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行研究,并對(duì)合肥醫(yī)工醫(yī)藥有限公司自行研制的QF緩釋片的生物等效性進(jìn)行考察,最后比較評(píng)價(jià)這三種分析方法在生物樣品測定方面的異同,以期為以后實(shí)驗(yàn)中的生物樣品測定方法選擇提供依據(jù)。本論文可分為以下三部分:一、富馬酸喹硫平HPLC-QqQ-MS/MS定量分析方法的建立及其自研緩釋片在Beagle犬體內(nèi)的生物等效性研究本章建立了一個(gè)生物樣品體內(nèi)分析最為常用的HPLC-QqQ-MS/MS法測定Beagle犬血漿樣品中喹硫平的含量。采用Dikma Diamonsil C18(5μm,100 mm×4.6 mm)色譜柱,0.1%甲酸水溶液-甲醇為流動(dòng)相,流速為1 mL/min,分流比為3:7,梯度洗脫,藥物和內(nèi)標(biāo)在3.0~3.5 min之間出峰,且峰型對(duì)稱無拖尾,單針分析時(shí)間為5.5 min。生物樣品前處理采用甲醇(1:3)沉淀蛋白法,其中所含的內(nèi)源性物質(zhì)均不干擾QTP和內(nèi)標(biāo)的測定。方法學(xué)驗(yàn)證合格。將該方法應(yīng)用于Beagle犬體內(nèi)QXR(自研緩釋片)的生物等效性研究,綜合單多劑量給藥測定結(jié)果,可以看出:QXR(自研緩釋片)與QXR(原研緩釋片)在6條Beagle犬體內(nèi)的主要藥代動(dòng)力學(xué)特性t_(max)、C_(max)、AUC_(0~24)、F_(0~24)(%)基本一致;而QXR(自研緩釋片)與QIR(原研普通片)的t_(max)、C_(max)、AUC_(0~24)、F_(0~24)(%)均存在顯著性差異。每天給藥一次的多劑量試驗(yàn),從第五天開始,Beagle犬體內(nèi)喹硫平的血藥濃度大體上不再變化,達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。三種制劑在Beagle犬體內(nèi)的多劑量試驗(yàn)結(jié)果顯示,喹硫平并未在其體內(nèi)產(chǎn)生蓄積。二、富馬酸喹硫平HPLC-TOF-MS定量分析方法的建立及其在Beagle犬體內(nèi)的臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究本章將HPLC與有高分辨率、高精度、線性范圍寬和能夠快速分析等優(yōu)勢的飛行時(shí)間質(zhì)譜檢測器聯(lián)用,建立了一個(gè)準(zhǔn)確測定Beagle犬血漿中QTP含量的HPLC-TOF-MS法。采用Agilent C18(3.5μm,100 mm×3.0 mm)色譜柱,以甲醇:0.1%甲酸水=60:40低流速(0.3 m L/min)方式等度洗脫,QTP和內(nèi)標(biāo)在3 min內(nèi)即可出峰。前處理方法同“HPLC-QqQ-MS/MS法”,測定無干擾且無殘留現(xiàn)象發(fā)生。對(duì)該方法進(jìn)行的方法學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果均符合FDA關(guān)于體內(nèi)藥物分析的有關(guān)要求。本章應(yīng)用此HPLC-TOF-MS法對(duì)QXR(原研緩釋片)和QIR(原研普通片)在Beagle犬體內(nèi)的臨床前藥動(dòng)學(xué)特性進(jìn)行了研究。三、富馬酸喹硫平FESI-CZE-PDA定量分析方法的建立及其在Beagle犬體內(nèi)的臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究本章建立了一個(gè)能夠?qū)︵蚱竭M(jìn)行準(zhǔn)確定量的高靈敏度FESI-CZE-PDA方法:以50 mM NaH_2PO_4-H_3PO_4(pH 2.5)緩沖液為運(yùn)行Buffer,運(yùn)行電壓為13 kV,電動(dòng)進(jìn)樣5 kV×10 s,檢測波長為210 nm。應(yīng)用CE的有機(jī)溶劑在線堆積場放大技術(shù),選擇65%的乙腈水溶液為樣品溶劑將QTP的檢測靈敏度提高了40-50倍,避免了PDA檢測器靈敏度低的問題;同時(shí)采用液液萃取前處理進(jìn)一步濃縮樣品,將QTP測定的定量下限優(yōu)化至1 ng/mL;為了節(jié)約前處理時(shí)間,使用96孔板對(duì)樣品進(jìn)行批量前處理,達(dá)到了快速高通量分析的目的。對(duì)本法進(jìn)行的方法學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果均合格。本章應(yīng)用此FESI-CZE-PDA法對(duì)Beagle犬給藥QXR(原研緩釋片)和QIR(原研普通片)后體內(nèi)QTP的藥動(dòng)學(xué)特性進(jìn)行了研究。本論文所建立的用于測定生物樣品中QTP的HPLC-QqQ-MS/MS法、HPLC-TOF-MS法和FESI-CZE-PDA法均穩(wěn)定可靠,可用于QTP的藥代動(dòng)力學(xué)研究。
【關(guān)鍵詞】：富馬酸喹硫平 液質(zhì)聯(lián)用 毛細(xì)管電泳 生物等效性 藥代動(dòng)力學(xué)
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R927.2
【目錄】：

• 摘要6-8
• Abstract8-11
• 縮略詞表11-13
• 前言13-15
• 第一章 富馬酸喹硫平HPLC-QqQ-MS/MS定量分析方法的建立及其自研緩釋片在Beagle犬體內(nèi)的生物等效性研究15-58
• 一、引言15
• 二、實(shí)驗(yàn)材料和方法15-20
• 三、結(jié)果與討論20-55
• 四、本章小結(jié)55-58
• 第二章 富馬酸喹硫平HPLC-TOF-MS定量分析方法的建立及其在Beagle犬體內(nèi)的臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究58-72
• 一、引言58
• 二、實(shí)驗(yàn)材料和方法58-60
• 三、結(jié)果與討論60-71
• 四、本章小結(jié)71-72
• 第三章 富馬酸喹硫平FESI-CZE-PDA定量分析方法的建立及其在Beagle犬體內(nèi)的臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究72-88
• 一、引言72-73
• 二、實(shí)驗(yàn)材料和方法73-75
• 三、結(jié)果與討論75-86
• 四、本章小結(jié)86-88
• 全文總結(jié)88-90
• 參考文獻(xiàn)90-99
• 新型抗精神病藥物的研究進(jìn)展99-107
• 參考文獻(xiàn)104-107
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表論文和參加科研工作情況說明107-109
• 致謝109

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1 何瑞榮;賈z嚴(yán)，

本文編號(hào)：541780