本文關(guān)鍵詞：DHA偶聯(lián)牛血清白蛋白包載多西紫杉醇腫瘤靶向納米粒的制備、表征及體內(nèi)外活性評價

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【摘要】：多西紫杉醇(DTX)是經(jīng)半合成得到的紫杉醇衍生物,其抗腫瘤機制與紫杉醇相似,屬于紫杉烷類抗腫瘤藥物。研究表明,多西紫杉醇對多種癌癥有良好的治療效果,如乳腺癌、卵巢癌和非小細胞肺癌,且其抗癌活性高于紫杉醇。但是目前的多西紫杉醇制劑還存在一些問題,如水溶性差,靶向性差,有一定致敏性及毒副作用。根據(jù)多西紫杉醇存在的缺陷,本試驗以牛血清白蛋白(BSA)為載體,采用乳化法制備多西紫杉醇的納米微球(DTX-DHA-BSA-NPs),并通過單因素試驗優(yōu)化制備DTX-DHA-BSA-NPs的條件。在本文中,以DTX-DHA-BSA-NPs粒徑為評價指標,選取7個因素為單因素條件,即BSA濃度、DTX濃度、DTX的溶劑氯仿與水的體積比、勻漿速度、勻漿時間、均質(zhì)壓力、均質(zhì)時間,優(yōu)化DTX-DHA-BSA-NPs的制備條件。最終得到的最佳制備條件為：BSA濃度0.04mg/mL、DTX濃度0.04mg/mL、DTX的溶劑氯仿與水的體積比1：13、勻漿速度400rpm、勻漿時間6min、均質(zhì)壓力600bar、均質(zhì)時間8min。在此條件下,制備的DTX-DHA-BSA-NPs的粒徑為156.7±5.4nm,電位為-32.37±1.95mV,載藥量為10.7%±0.4%,包封率為98.6%±9.3%,二十二碳六烯酸(DHA)含量為4.58%±0.2%。通過掃描電鏡(SEM)、X射線衍射分析法(XRD)、示差掃描量熱分析法(DSC)等檢測手段,研究DTX-DHA-BSA-NPs的性狀,結(jié)果表明DTX-DHA-BSA-NPs呈不規(guī)則近似球形,DTX在DTX-DHA-BSA-NPs中以無定形狀態(tài)存在。DTX-DHA-BSA-NPs的穩(wěn)定性試驗表明DTX-DHA-BSA-NPs穩(wěn)定性良好,且DTX-DHA-BSA-NPs的體外釋放試驗表明其釋放具有緩釋的特點。本試驗以人乳腺癌細胞MCF-7為媒介,研究發(fā)現(xiàn)DTX-DHA-BSA-NPs具有一定靶向性。并通過MTT試驗研究DTX-DHA-BSA-NPs對小鼠肺癌細胞LLC、人乳腺癌細胞MCF-7、人肺癌細胞A549、人胃癌細胞SGC7901、人膽囊癌細胞GBC-SD、人膽管癌細胞RBE生長的抑制情況來研究DTX-DHA-BSA-NPs的體外抗癌活性,無論是48h(0.029μM)或是72h(0.012μM),DTX-DHA-BSA-NPs的IC50都低于DTX-BSA-NPs和多西紫杉醇,表明DTX-DHA-BSA-NPs的體外抗癌活性優(yōu)于DTX-BSA-NPs和多西紫杉醇。本試驗分別用昆明小鼠建立小鼠腹水瘤模型及C57BL/6小鼠建立肺癌骨轉(zhuǎn)移模型,研究DTX-DHA-BSA-NPs的體內(nèi)活性,結(jié)果表明DTX-DHA-BSA-NPs的體內(nèi)抗癌活性優(yōu)于DTX-BSA-NPs和多西紫杉醇。本文通過乳化法制備的DTX-DHA-BSA-NPs具有較好的穩(wěn)定性,較強的體外釋放可控性,較小的毒副作用,較好的靶向性,體內(nèi)外抗癌活性均優(yōu)于多西紫杉醇。
【關(guān)鍵詞】：多西紫杉醇 二十二碳六烯酸 牛血清白蛋白 納米粒 腫瘤靶向
【學(xué)位授予單位】：東北林業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R943
【目錄】：

• 摘要3-4
• Abstract4-9
• 1 緒論9-16
• 1.1 引言9-10
• 1.2 多西紫杉醇概述10-12
• 1.2.1 多西紫杉醇的結(jié)構(gòu)10
• 1.2.2 多西紫杉醇的理化性質(zhì)10-11
• 1.2.3 多西紫杉醇的抗癌作用機制11
• 1.2.4 多西紫杉醇的劑型11
• 1.2.5 多西紫杉醇存在的缺陷11-12
• 1.3 二十二碳六烯酸概述12-13
• 1.3.1 二十二碳六烯酸的結(jié)構(gòu)12
• 1.3.2 二十二碳六烯酸的理化性質(zhì)12
• 1.3.3 二十二碳六烯酸的生理功能12-13
• 1.4 白蛋白概述13
• 1.4.1 白蛋白載藥方式、生物學(xué)基礎(chǔ)、缺陷13
• 1.5 納米藥物概述13-14
• 1.5.1 納米藥物的類型、優(yōu)勢14
• 1.5.2 納米藥物的制備方法、載體14
• 1.5.3 納米藥物的應(yīng)用14
• 1.6 靶向制劑概述14-15
• 1.6.1 靶向制劑種類、載體15
• 1.7 課題的研究內(nèi)容及意義15-16
• 1.7.1 課題的研究內(nèi)容15
• 1.7.2 課題的研究意義15-16
• 2 多西紫杉醇白蛋白納米粒子的制備16-24
• 2.1 試驗材料與試劑16
• 2.2 試驗儀器設(shè)備16
• 2.3 DHA-BSA-NPs的制備16-17
• 2.4 DTX-DHA-BSA-NPs的制備17
• 2.5 DTX-DHA-BSA-NPs制備的單因素試驗17-18
• 2.6 DTX-BSA-NPs的制備18
• 2.7 納米粒子粒徑、電位的測定18
• 2.8 實驗結(jié)果與分析18-23
• 2.8.1 DTX-DHA-BSA-NPs制備的單因素試驗結(jié)果18-23
• 2.8.2 各納米粒子的粒徑及電位23
• 2.9 本章小結(jié)23-24
• 3 多西紫杉醇白蛋白納米粒子的表征24-33
• 3.1 試驗材料與試劑24
• 3.2 試驗儀器設(shè)備24
• 3.3 DTX含量的測定及濃度標準曲線的繪制24
• 3.4 DHA含量的測定及濃度標準曲線的繪制24-25
• 3.5 DTX-DHA-BSA-NPs載藥量及包封率的測定25-26
• 3.6 DTX-DHA-BSA-NPs的SEM、XRD、DSC檢測26
• 3.7 DTX-DHA-BSA-NPs的穩(wěn)定性測定26
• 3.8 納米粒子的體外釋放性質(zhì)測定26
• 3.9 實驗結(jié)果與分析26-31
• 3.9.1 DTX的濃度標準曲線26-27
• 3.9.2 DHA的濃度標準曲線27-28
• 3.9.3 DTX-DHA-BSA-NPs載藥量及包封率檢測結(jié)果28-29
• 3.9.4 DTX-DHA-BSA-NPs的SEM檢測結(jié)果29
• 3.9.5 DTX-DHA-BSA-NPs的XRD檢測結(jié)果29-30
• 3.9.6 DTX-DHA-BSA-NPs的DSC檢測結(jié)果30
• 3.9.7 DTX-DHA-BSA-NPs穩(wěn)定性檢測結(jié)果30-31
• 3.9.8 DTX-DHA-BSA-NPs體外釋放檢測結(jié)果31
• 3.10 本章小結(jié)31-33
• 4 多西紫杉醇白蛋白納米粒子活性的測定33-45
• 4.1 試驗材料與試劑33
• 4.2 試驗儀器設(shè)備33
• 4.3 DTX-DHA-BSA-NPs體外抗癌活性測定33-34
• 4.4 DTX-DHA-BSA-NPs靶向性測定34
• 4.5 DTX-DHA-BSA-NPs對小鼠肺癌細胞遷移的影響34-35
• 4.6 DTX-DHA-BSA-NPs對小鼠肺癌細胞誘導(dǎo)破骨細胞形成的影響35
• 4.7 DTX-DHA-BSA-NPs體內(nèi)抗癌活性測定35-36
• 4.7.1 DTX-DHA-BSA-NPs最大耐受劑量測定35
• 4.7.2 DTX-DHA-BSA-NPs抗腹水瘤活性測定35-36
• 4.7.3 DTX-DHA-BSA-NPs抗肺癌骨轉(zhuǎn)移活性測定36
• 4.7.4 堿性磷酸酶含量測定36
• 4.7.5 組織病理檢測36
• 4.8 實驗結(jié)構(gòu)與分析36-44
• 4.8.1 DTX-DHA-BSA-NPs體外抗癌活性測定結(jié)果36-37
• 4.8.2 DTX-DHA-BSA-NPs靶向性測定結(jié)果37-38
• 4.8.3 DTX-DHA-BSA-NPs對小鼠肺癌細胞遷移的影響38-39
• 4.8.4 DTX-DHA-BSA-NPs對小鼠肺癌細胞誘導(dǎo)破骨細胞形成的影響39
• 4.8.5 DTX-DHA-BSA-NPs體內(nèi)抗癌活性測定結(jié)果39-44
• 4.9 本章小結(jié)44-45
• 結(jié)論45-46
• 參考文獻46-51
• 附錄51-52
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文52-53
• 致謝53-54

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3 張U喦，

本文編號：525043