本文關(guān)鍵詞：抗高血壓藥物5-氨基-5-羧基戊基三甲銨的合成研究

  更多相關(guān)文章： 5-氨基-5-羧基戊基三甲銨 賴氨酸鎳螯合物 碳酸二甲酯 甲基化 陽離子交換樹脂

【摘要】：隨著生活水平提高和生活節(jié)奏的加快,高血壓疾病越發(fā)顯著,患病人群數(shù)量直線上升,呈年輕化,普遍化趨勢(shì)。本品抗高血壓藥物5-氨基-5-羧基戊基三甲銨,為國(guó)家一類新藥,對(duì)預(yù)防和治療高血壓及血管粥狀硬化等具有一定作用。此化合物國(guó)內(nèi)外對(duì)其研究均不足,國(guó)內(nèi)外均無此種抗高血壓藥物出現(xiàn)。因此本課題的研究兼具科研和實(shí)用價(jià)值。本課題首先以2,6-二氨基己酸為原料,對(duì)2,6-二氨基己酸金屬配合物進(jìn)行了合成,達(dá)到了對(duì)2-NH2進(jìn)行保護(hù)的目的。同時(shí),對(duì)2,6-二氨基己酸金屬配合物的合成工藝進(jìn)行探究,從對(duì)影響反應(yīng)的金屬離子種類、溫度、時(shí)間、酸度、投料比,進(jìn)行了最適篩選,得到了最佳工藝參數(shù)為,以二價(jià)鎳離子為中心配位離子,反應(yīng)溫度65°C,反應(yīng)時(shí)間1 h,反應(yīng)pH 10.5,投料比2:1.1。在得到2,6-二氨基己酸鎳配合物粗產(chǎn)品后,通過重結(jié)晶,85%乙醇洗滌得到純凈的2,6-二氨基己酸鎳配合物。同時(shí),對(duì)純化后的2,6-二氨基己酸鎳絡(luò)合物進(jìn)行了保濕性和抑菌性的實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)表明,2,6-二氨基己酸鎳絡(luò)合物具有與透明質(zhì)酸鈉近似的保濕性,而且還有對(duì)大腸桿菌有一定的抑制效果。這兩種性質(zhì)有待于進(jìn)一步的確認(rèn)和深入研究。在得到純凈的2,6-二氨基己酸鎳絡(luò)合物后,繼續(xù)進(jìn)行了6-NH2甲基化反應(yīng),完成對(duì)5-氨基-5-羧基戊基三甲銨的合成。分別以硫酸二甲酯、碳酸二甲酯作為甲基化試劑進(jìn)行了甲基化研究。以硫酸二甲酯為甲基化試劑的最佳工藝條件為:以甲醇為反應(yīng)溶劑,聚乙二醇為催化劑,反應(yīng)溫度50°C,pH=11,反應(yīng)時(shí)間2 h,投料比1:8,得到最高收率。在碳酸二甲酯的甲基化反應(yīng)中分別使用了微波反應(yīng)器和高壓反應(yīng)釜進(jìn)行試驗(yàn),其中微波反應(yīng)器效率較高,但是難以工業(yè)化,而高壓反應(yīng)釜反應(yīng)器效率較低,但成熟耐用,適合大生產(chǎn)。微波反應(yīng)器的主要工藝條件為:碳酸二甲酯作為甲基化試劑和溶劑,加熱90°C持續(xù)30 min,碳酸鉀用量為3%,達(dá)到最大收率。高壓反應(yīng)釜中進(jìn)行反應(yīng)的最優(yōu)條件,通過單一變量實(shí)驗(yàn)確定,選用的反應(yīng)溶劑為甲醇,相轉(zhuǎn)移催化劑為聚乙二醇,反應(yīng)時(shí)間為3.5 h,反應(yīng)溫度為160°C,碳酸鉀用量為3%,攪拌速率為400 r/min,投料比為1:10。之后用響應(yīng)面軟件對(duì)以高壓反應(yīng)釜為反應(yīng)容器,2,6-二氨基己酸鎳作為原料,碳酸二甲酯作為甲基化試劑的6-NH2三甲基化實(shí)驗(yàn)進(jìn)行優(yōu)化,選擇反應(yīng)溫度,碳酸鉀用量,攪拌速度,三個(gè)對(duì)反應(yīng)影響較大的因素作為變量,收率為分析評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),得出最優(yōu)條件為最優(yōu)溫度為160°C,碳酸鉀用量3.5%,攪拌速率425 r/min。最后對(duì)三甲基化后的粗產(chǎn)品重結(jié)晶,萃取,初步分離提純后。使用離子交換樹脂,對(duì)初步分離的產(chǎn)品繼續(xù)分離提純,首先使用動(dòng)態(tài)吸附的方式,探究了樹脂最優(yōu)用量=45 m L,上樣液的最優(yōu)pH=2,最優(yōu)吸附時(shí)間=15 min,用不同濃度的氯化鈉得到不同的洗脫量,為梯度洗脫做準(zhǔn)備。隨后使用動(dòng)態(tài)方式,對(duì)樣品進(jìn)行分離,分別選用0.05 mol/L、0.1 mol/L、0.2 mol/L進(jìn)行梯度洗脫,分離得到的最終產(chǎn)物除了目標(biāo)產(chǎn)物5-氨基-5-羧基戊基三甲銨外,仍然含有一種可以使碘化鉍鉀顯色的未知產(chǎn)物,此種產(chǎn)物難以使用離子交換色譜進(jìn)行分離。因此,選用硅膠層析柱繼續(xù)分離混合產(chǎn)物,選用甲醇-氨水(10:1)洗脫劑體系,最終分離得較純的5-氨基-5-羧基戊基三甲銨目標(biāo)產(chǎn)物。并用高效液相色譜和液質(zhì)聯(lián)用進(jìn)行表征。課題符合綠色化學(xué)的要求,首創(chuàng)性的采用金屬離子絡(luò)合保護(hù)法,以低毒且安全的“綠色”試劑碳酸二甲酯進(jìn)行甲基化反應(yīng),通過優(yōu)化形成了一套較為可行的合成方案,實(shí)現(xiàn)5-氨基-5-羧基戊基三甲銨清潔化生產(chǎn),對(duì)新型抗高血壓藥物的研發(fā)和生產(chǎn)提供了一個(gè)可能選項(xiàng)。
【關(guān)鍵詞】：5-氨基-5-羧基戊基三甲銨 賴氨酸鎳螯合物 碳酸二甲酯 甲基化 陽離子交換樹脂
【學(xué)位授予單位】：青島科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R914.5
【目錄】：

• 摘要3-5
• ABSTRACT5-13
• 前言13-14
• 1 文獻(xiàn)綜述14-28
• 1.1 高血壓及降壓藥的概況14-18
• 1.1.1 高血壓現(xiàn)狀14
• 1.1.2 常見高血壓藥物及作用機(jī)理14-18
• 1.2 5-氨基5羧基戊基三甲銨概述18-19
• 1.2.1 5-氨基5羧基戊基三甲銨簡(jiǎn)介18
• 1.2.2 5-氨基5羧基戊基三甲銨的降壓作用機(jī)理18-19
• 1.2.3 5-氨基5羧基戊基三甲銨的研究現(xiàn)狀19
• 1.3 金屬配合物在醫(yī)藥方面的應(yīng)用19-20
• 1.3.1 金屬配合物作為藥物19
• 1.3.2 配體作為螫合藥物19-20
• 1.3.3 配合物用作抗凝血?jiǎng)┖鸵志鷦?/span>20
• 1.4 氨基酸金屬配合物的制備20-21
• 1.4.1 氨基酸金屬配合物涵義20
• 1.4.2 單一氨基酸金屬螯合物的制備方法20-21
• 1.4.2.1 水單溶劑體系合成法20-21
• 1.4.2.2 干混微波固相合成法21
• 1.4.3 復(fù)合氨基酸金屬螯合物的制備方法21
• 1.5 烷基化反應(yīng)21-24
• 1.5.1 烷基化反應(yīng)概論21
• 1.5.2 C-烷基化反應(yīng)21-23
• 1.5.2.1 C-烷基化試劑22-23
• 1.5.3 N-烷基化反應(yīng)23-24
• 1.6 5-氨基5羧基戊基三甲銨的顯色反應(yīng)24-25
• 1.6.1 水合茚三酮顯色反應(yīng)24-25
• 1.6.2 碘化鉍鉀(dragendoff)顯色反應(yīng)25
• 1.7 課題研究目的、創(chuàng)新點(diǎn)及內(nèi)容25-28
• 1.7.1 本課題的創(chuàng)新點(diǎn)26
• 1.7.2 本課題研究的具體內(nèi)容26-28
• 2 2,6-二氨基己酸鎳的合成工藝及優(yōu)化28-44
• 2.1 實(shí)驗(yàn)原料28-29
• 2.2 主要儀器和設(shè)備29-30
• 2.2.1 主要儀器29
• 2.2.2 主要設(shè)備29-30
• 2.3 實(shí)驗(yàn)過程30-33
• 2.3.1 鎂離子作中心配位金屬30
• 2.3.2 鈣離子作中心配位金屬30-31
• 2.3.3 銅離子作中心配位金屬31-32
• 2.3.4 鋅離子作中心配位金屬32
• 2.3.5 鎳離子作中心配位金屬32-33
• 2.3.6 絡(luò)合金屬配位劑的確定33
• 2.4 2,6-二氨基己酸鎳配合物合成工藝的優(yōu)化33-36
• 2.4.1 最適反應(yīng)pH的篩選33-34
• 2.4.2 最適反應(yīng)溫度的篩選34-35
• 2.4.3 最適反應(yīng)時(shí)間的篩選35
• 2.4.4 最適反應(yīng)投料比的篩選35
• 2.4.5 攪拌速率實(shí)驗(yàn)35-36
• 2.5 賴氨酸銅的分離36
• 2.6 2,6-二氨基己酸與鎳離子配合比的測(cè)定36
• 2.6.1 EDTA標(biāo)準(zhǔn)溶液的配制36
• 2.6.2 2,6-二氨基己酸與鎳離子配合比的測(cè)定36
• 2.7 結(jié)果與討論36-40
• 2.7.1 最適反應(yīng)溫度的篩選結(jié)果36-37
• 2.7.2 最適反應(yīng)時(shí)間的篩選結(jié)果37
• 2.7.3 最適反應(yīng)pH的篩選結(jié)果37-38
• 2.7.4 最適反應(yīng)投料比的篩選結(jié)果38-39
• 2.7.5 攪拌速率對(duì)反應(yīng)的影響結(jié)果39
• 2.7.6 螯合物中銅與賴氨酸的螯合比39-40
• 2.8 物料衡算40
• 2.9 2,6-二氨基己酸鎳絡(luò)合物的理化性質(zhì)40
• 2.10 2,6-二氨基己酸鎳七水合物保濕情況研究40-41
• 2.11 2,6-二氨基己酸鎳七水合物抑菌情況研究41-42
• 2.12 本章小結(jié)42-44
• 3 5-氨基5羧基戊基三甲銨的制備工藝44-60
• 3.1 實(shí)驗(yàn)材料與設(shè)備44-45
• 3.1.1 主要原料44-45
• 3.1.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)備45
• 3.2 5-氨基5羧基戊基三甲銨鎳的制備45-50
• 3.2.1 硫酸二甲酯做甲基化試劑46-47
• 3.2.1.1 有機(jī)相的選擇46
• 3.2.1.2 反應(yīng)系pH實(shí)驗(yàn)46-47
• 3.2.1.3 反應(yīng)溫度實(shí)驗(yàn)47
• 3.2.1.4 反應(yīng)時(shí)間實(shí)驗(yàn)47
• 3.2.1.5 相轉(zhuǎn)移催化劑實(shí)驗(yàn)47
• 3.2.1.6 投料比實(shí)驗(yàn)47
• 3.2.2 碳酸二甲酯做甲基化試劑47-49
• 3.2.2.1 反應(yīng)器的選擇48
• 3.2.2.2 有機(jī)相的選擇48
• 3.2.2.3 堿性催化劑碳酸鉀用量的選擇48
• 3.2.2.4 反應(yīng)溫度的選擇48-49
• 3.2.2.5 反應(yīng)時(shí)間的選擇49
• 3.2.2.6 投料比實(shí)驗(yàn)49
• 3.2.2.7 攪拌速率的選擇49
• 3.2.3 碳酸二甲酯作甲基化試劑的響應(yīng)面優(yōu)化實(shí)驗(yàn)49-50
• 3.3 5-氨基5羧基戊基三甲銨的制備50-51
• 3.4 結(jié)果與討論51-59
• 3.4.1 不同有機(jī)相對(duì)反應(yīng)收率的影響51
• 3.4.2 催化劑用量對(duì)反應(yīng)收率的影響51-52
• 3.4.3 溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響52-53
• 3.4.4 時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響53
• 3.4.5 相轉(zhuǎn)移催化劑對(duì)反應(yīng)收率的影響53
• 3.4.6 投料比對(duì)反應(yīng)收率的影響53-54
• 3.4.7 攪拌速率54
• 3.4.8 碳酸二甲酯作甲基化實(shí)驗(yàn)的響應(yīng)面優(yōu)化實(shí)驗(yàn)結(jié)果54-58
• 3.4.9 反應(yīng)器的選擇58-59
• 3.5 物料衡算59
• 3.6 本章小結(jié)59-60
• 4 甲基化產(chǎn)物的分離純化60-74
• 4.1 實(shí)驗(yàn)材料與設(shè)備60-61
• 4.1.1 實(shí)驗(yàn)材料60
• 4.1.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)備60-61
• 4.2 732型陽離子交換樹脂分離提純甲基化產(chǎn)物61-62
• 4.2.1 732型離子交換法的工作原理61-62
• 4.3 反應(yīng)液的前處理62
• 4.4 732型陽離子樹脂預(yù)處理轉(zhuǎn)型再生62
• 4.5 樹脂使用條件和用量的探索62-65
• 4.5.1 主要操作63
• 4.5.2 單因素實(shí)驗(yàn)63-65
• 4.5.2.1 樹脂的量的影響63
• 4.5.2.2 上樣液的pH對(duì)吸附量的影響63-64
• 4.5.2.3 樣品吸附時(shí)間對(duì)吸附量的影響64
• 4.5.2.4 洗脫液氯化鈉濃度對(duì)洗脫程度影響64-65
• 4.5.3 靜態(tài)吸附法實(shí)驗(yàn)結(jié)果65
• 4.6 732型陽離子離子交換樹脂法分離純化終產(chǎn)物65-67
• 4.6.1 陽離子樹脂的預(yù)處理65-66
• 4.6.2 反應(yīng)液上柱前的預(yù)處理66
• 4.6.3 陽離子交換樹脂實(shí)驗(yàn)操作66
• 4.6.4 離子交換色譜實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析66-67
• 4.7 硅膠柱層析分離提純甲基化產(chǎn)物67-68
• 4.7.1 硅膠柱層析原理67
• 4.7.2 硅膠柱層析展開劑的選擇67
• 4.7.3 硅膠柱層析操作方式67-68
• 4.7.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)論68
• 4.8 產(chǎn)物的鑒定68-72
• 4.8.1 硅膠薄層色譜法68-70
• 4.8.1.1 展開劑的選擇68-69
• 4.8.1.2 實(shí)驗(yàn)操作69-70
• 4.8.2 高效液相和液質(zhì)連用法70
• 4.8.3 熔點(diǎn)測(cè)定法70-71
• 4.8.4 分離純化后熔點(diǎn)測(cè)定結(jié)果71
• 4.8.5 紅外光譜測(cè)定法71
• 4.8.6 熔點(diǎn)測(cè)定結(jié)果71
• 4.8.7 紅外光譜測(cè)定法結(jié)果71-72
• 4.9 5-氨基5羧基戊基三甲銨的理化性質(zhì)72
• 4.10 本章小結(jié)72-74
• 結(jié)論74-76
• 創(chuàng)新點(diǎn)76-78
• 展望78-80
• 參考文獻(xiàn)80-84
• 附錄84-86
• 致謝86-88
• 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄88-89

【相似文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 姜雪英，，房嘉玉;水楊基熒光酮－溴化十六烷基三甲銨分光光度法測(cè)定水中微量錳[J];微量元素與健康研究;1995年04期

2 ;[J];;年期

中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫 前3條

1 張紅才;軒福貞;王正東;吳天平;翟玉龍;;1315甲銨管線振動(dòng)與應(yīng)力的有限元分析[A];第三屆全國(guó)管道技術(shù)學(xué)術(shù)會(huì)議壓力管道技術(shù)研究進(jìn)展精選集[C];2006年

2 張紅才;軒福貞;王正東;吳天平;翟玉龍;;1315甲銨管線振動(dòng)與應(yīng)力的有限元分析[A];第六屆全國(guó)壓力容器學(xué)術(shù)會(huì)議壓力容器先進(jìn)技術(shù)精選集[C];2005年

3 姚恒;游毅;趙劍曦;姜蓉;;烷基-α，ω-二(溴化二甲基苯甲銨)的合成及晶體結(jié)構(gòu)[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第十一屆膠體與界面化學(xué)會(huì)議論文摘要集[C];2007年

中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 通訊員 劉志紅　周強(qiáng) 艾艷;寧夏石化國(guó)產(chǎn)氨泵和甲銨泵投用[N];中國(guó)石油報(bào);2012年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前4條

1 于春雨;SCS型中壓甲銨泵內(nèi)流場(chǎng)數(shù)值模擬及試驗(yàn)研究[D];西南石油大學(xué);2013年

2 宋書林;塔石化尿素SNAM工藝甲銨泵內(nèi)流場(chǎng)分析及特性試驗(yàn)[D];西安石油大學(xué);2015年

3 高鑫;抗高血壓藥物5-氨基-5-羧基戊基三甲銨的合成研究[D];青島科技大學(xué);2016年

4 張瑜;基于CFD的離心式甲銨泵抗汽蝕性能研究[D];西南石油大學(xué);2014年

本文編號(hào)：516058