半個多世紀以來,異煙肼（INH）和乙胺丁醇（EMB）一直是治療結(jié)核�。═B）的兩種主要一線藥物,這兩種藥物的聯(lián)合使用有效地遏制了結(jié)核病的蔓延。然而,雖然異煙肼和乙胺丁醇在臨床上聯(lián)合使用非常普遍,但是它們之間潛在的協(xié)同作用機制卻十分不清楚。實驗室前期研究發(fā)現(xiàn):在非致死劑量EMB存在下,轉(zhuǎn)錄因子EtbR的表達水平顯著影響INH對結(jié)核分枝桿菌的殺菌能力。本論文在此基礎(chǔ)之上,針對轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的兩種藥物協(xié)同作用的分子機制展開了系統(tǒng)研究,取得了如下結(jié)果:（1）在非致死劑量EMB存在下,轉(zhuǎn)錄因子EtbR的過量表達使結(jié)核分枝桿菌對INH更敏感,最小抑菌濃度（MIC）顯著降低。EtbR屬于TetR/AcrR家族的轉(zhuǎn)錄因子,本研究用刃天青顯色法測定了INH對M.tuberculosis H37Ra野生型菌株和etbR超表達菌株的最小抑菌濃度,結(jié)果發(fā)現(xiàn)INH對超表達菌株的最小抑菌濃度比對野生型菌株的下降了1倍;而當加入非致死濃度EMB時,INH對etbR超表達菌株的最小抑菌濃度相比則下降了3倍。（2）EtbR識別其自身及inhA基因上游的一個保守結(jié)合位點并抑制基因的表達,EMB能夠直接與EtbR結(jié)合并增強其D...

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【學位級別】：博士

【部分圖文】：

圖1.2抗菌藥物的作用機制(圖片修改自Lambertetal2017)

目前治療結(jié)核病的一線藥物包括異煙肼(isoniazid)、利福平(rifampin)、乙胺丁醇(ethambutol)和吡嗪酰胺(pyrazinamide)。如圖1.2所示，不同的抗結(jié)核藥物有不同的殺菌機制，主要可以分為兩類：干擾細胞壁的合成和影響結(jié)核分枝桿菌的代謝途徑，下面....

圖1.4細胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)與抗結(jié)核藥物的關(guān)聯(lián)(Smithetal2013)

圖1.4細胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)與抗結(jié)核藥物的關(guān)聯(lián)(Smithetal2013)Figure1.4Interconnectionsofcellularredoxhomeostasisandanti-tuberculosisdrugs(Smithetal....

圖1.5Lac操縱子(Fromkhanacademy)

圖1.5Lac操縱子(Fromkhanacademy)Figure1.5TheLacoperon(Fromkhanacademy)(2)變構(gòu)調(diào)控轉(zhuǎn)錄起始調(diào)控的方式不止包含上述一種，還可以通過改變轉(zhuǎn)錄因子的構(gòu)DNA結(jié)合活性，促進或者抑制基因的表達。這....

圖1.7Rv3066和Rv1219c多藥結(jié)合位點的結(jié)構(gòu)

Rv1219c具有一個多藥物結(jié)合口袋，能適應(yīng)亞磷酰胺、卟啉類化合物、一系列芳香族化合物的結(jié)合(圖1.7)(Kumaretal2014b)，該轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控盒超家族(ABC)藥物轉(zhuǎn)運蛋白Rv1217c-Rv1218c的表達，從而導(dǎo)致分枝煙肼和利福平等抗結(jié)核藥物的耐藥性(....

本文編號：4017796