本論文主要由兩部分組成,第一部分是靶向3C蛋白酶抗腸道病毒71型(Enterovirus 71,EV71)小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)及其作用機(jī)制研究;第二部分是靶向NS2B/NS3蛋白酶抗登革病毒(Dengue virus,DENV)小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)及其作用機(jī)制研究。第一部分工作涉及以3C^pro為靶點(diǎn)篩選得到抗EV71-的小分子抑制劑。EV71是引起手足口病最為常見(jiàn)的一類(lèi)病毒,它是單股正鏈RNA病毒,由其導(dǎo)致的手足口病在臨床上主要表現(xiàn)為手、足、口腔黏膜皰疹或形成潰瘍,嚴(yán)重時(shí)可引起心肌炎、肺水腫、無(wú)菌性腦膜腦炎,甚至死亡。目前還沒(méi)有有效抗EV71病毒藥物上市。病毒蛋白酶是重要的抗病毒藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn),3C^pro對(duì)EV71的復(fù)制及成熟起著至關(guān)重要的作用。因此,在本部分工作中我們以EV71 3C^pro為靶點(diǎn),通過(guò)虛擬篩選技術(shù)篩選得到了EV71 3C^pro小分子抑制劑DC07090,隨后的研究結(jié)果證實(shí)其具有抗EV71和CVA16病毒活性,并通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)明確了該化合物與3C^pro的直接結(jié)合作用。...

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

第1章手足口病及腸道病毒71型研究概述人死亡。隨著全球化進(jìn)程的加深，歐洲地區(qū)也逐漸出現(xiàn)手足口病病例，據(jù)報(bào)道11，2014年4月到2015年3月，法國(guó)出現(xiàn)了主要由柯薩基病毒引起的手足口病病例。同樣在美國(guó)，手足口病也逐漸流行，據(jù)美國(guó)疾病防控中心（CDC）統(tǒng)計(jì)（....

P3前體蛋白，P1被切割成四種結(jié)構(gòu)蛋白VP1、VP2、VP3和VP4，構(gòu)成EV71的衣殼，暴露在衣殼表面發(fā)揮抗原表位作用的為結(jié)構(gòu)蛋白VP1-VP3，包埋于病毒衣殼內(nèi)部的是VP4，與病毒核心緊密連接18(圖1.2)。P2被切割成非結(jié)構(gòu)蛋白2A、2B和2C；....

圖1.3EV71基因組及表達(dá)的蛋白。EV71RNA基因組全長(zhǎng)約7.4kb，5’端含有一個(gè)結(jié)合在VPg的IRES，3’端是poly-A尾巴。翻譯表達(dá)一個(gè)多聚蛋白，在2A、3CD及3C蛋白酶的作用下切割成四種結(jié)構(gòu)蛋白（VP1、VP2、VP3、VP4）和七....

基于蛋白酶為靶點(diǎn)的RNA病毒EV71/DENV新型抑制劑的發(fā)現(xiàn)及機(jī)制研究原表位主要位于VP1表面。Pleconaril與BPROZ-194，都屬于吡啶基化合物，能夠結(jié)合到VP1來(lái)抑制其構(gòu)象變化，干擾EV71的復(fù)制3oferrin，一種鐵離子結(jié)合糖蛋白，同樣....

本文編號(hào)：3990491