本課題描述了表皮生長因子酪氨酸激酶受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)在體內(nèi)的生理效應(yīng),通過與相應(yīng)的配體結(jié)合,產(chǎn)生二聚體,而后磷酸化,進一步激活EGFR受體,進行下游的Ras→Raf→MAPK途徑或者PI3K→PKC→IKK途徑的傳導(dǎo),最終通過RNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生細胞增殖過程。通過對這一機理的研究,科學(xué)家們發(fā)明兩種主要的EGFR抑制劑,單克隆抗體EGFR抑制劑和EGFR小分子抑制劑。本課題研發(fā)一系列新的用于治療非小細胞肺癌的EGFR小分子化合物。本課題總結(jié)了第一代EGFR小分子抑制劑,包括吉非替尼、厄洛替尼、�？颂婺岬�,發(fā)現(xiàn)它們都有芳香嘧啶環(huán)結(jié)構(gòu),這種結(jié)構(gòu)可以和EGFR受體的Met769或Met793殘基形成氫鍵作用,因此把這部分結(jié)構(gòu)保存下來作為目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)。又總結(jié)了第二代EGFR小分子抑制劑,包括阿法替尼、達克替尼、來那替尼、卡奈替尼、培利替尼等,發(fā)現(xiàn)它們除了有芳香嘧啶環(huán)結(jié)構(gòu)外,還有不飽和酰胺鍵,這種不飽和酰胺結(jié)構(gòu)可以與EGFR受體中Cys797殘基中的巰基發(fā)生邁克爾加成反應(yīng),與受體形成不可逆的結(jié)合,因此也保留這種結(jié)構(gòu)作為目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)。...

【文章頁數(shù)】：115 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
abstract
前言
    0.1 表皮生長因子
    0.2 EGFR與腫瘤的關(guān)系
    0.3 EGFR抑制劑的國內(nèi)外研究現(xiàn)狀及發(fā)展動態(tài)分析
        0.3.1 單克隆抗體
        0.3.2 EGFR小分子抑制劑
            0.3.2.1 第一代EGFR小分子抑制劑
            0.3.2.2 第二代EGFR小分子抑制劑
            0.3.2.3 第三代EGFR小分子抑制劑
    0.4 EGFR小分子抑制劑的構(gòu)效關(guān)系
        0.4.1 喹唑啉類EGFR小分子抑制劑的構(gòu)效關(guān)系
        0.4.2 嘧啶類EGFR小分子抑制劑的構(gòu)效關(guān)系
        0.4.3 EGFR小分子抑制劑的構(gòu)效關(guān)系總結(jié)
    0.5 目標(biāo)化合物的設(shè)計
    0.6 目標(biāo)化合物的設(shè)計的意義
    0.7 總結(jié)
第一章 目標(biāo)化合物的合成和結(jié)構(gòu)確證
    1.1 實驗材料與方法
        1.1.1 實驗儀器
        1.1.2 實驗材料
        1.1.3 目標(biāo)化合物逆合成分析
        1.1.4 目標(biāo)化合物合成路線
    1.2 實驗結(jié)果
        1.2.1 目標(biāo)化合的合成
            1.2.1.1 N-取代-2-氯-5-氟嘧啶-4-胺(MA-1⁷)的合成
                1.2.1.1.1 N-芐基-2-氯-5-氟嘧啶-4-胺(MA-1)的合成
                1.2.1.1.2 4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)嗎啉(MA-2)的合成
                1.2.1.1.3 N-(叔丁基)-2-氯-5-氟嘧啶-4-胺(MA-3)的合成
                1.2.1.1.4 2-氯-5-氟-N-(4-氟芐基)嘧啶-4-胺(MA-4)的合成
                1.2.1.1.5 2-氯-5-氟-N-(1-苯乙基)嘧啶-4-胺(MA-5)的合成
                1.2.1.1.6 2-氯-N-(2-氯芐基)-5-氟嘧啶-4-胺(MA-6)的合成
                1.2.1.1.7 2-氯-5-氟-N-(4-甲氧基芐基)嘧啶-4-胺(MA-7)的合成
            1.2.1.2 2-N-取代-4-N-取代-5-氟嘧啶(MB-1¹9)的合成
                1.2.1.2.1 4-((4-(芐基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯酚(MB-1)的合成
                1.2.1.2.2 3-((4-(芐基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯酚(MB-2)的合成
                1.2.1.2.3 4-((4-(芐基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-3-硝基苯酚(MB-3)的合成
                1.2.1.2.4 4-((4-(芐基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-2-氯酚(MB-4)的合成
                1.2.1.2.5 4-((4-(芐基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯酚(MB-5)的合成
                1.2.1.2.6 4-((5-氟-4-嗎啉嘧啶-2-基)氨基)苯酚(MB-6)的合成
                1.2.1.2.7 3-((5-氟-4-嗎啉嘧啶-2-基)氨基)苯酚(MB-7)的合成
                1.2.1.2.8 2-氯-4-((5-氟-4-嗎啉嘧啶-2-基)氨基)苯酚(MB-8)的合成.
                1.2.1.2.9 4-((4-(叔丁胺基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-2-氯酚(MB-9)的合成
                1.2.1.2.10 104-((4-(叔丁胺基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-3-氟苯酚(MB-10)的合成
                1.2.1.2.11 2-氯-4-((5-氟-4-((4-氟芐基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯酚(MB-11)的合成
                1.2.1.2.12 4-((5-氟-4-((4-氟芐基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯酚(MB-12)的合成
                1.2.1.2.13 3-氟-4-((5-氟-4-((4-氟芐基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯酚(MB-13)的合成
                1.2.1.2.14 3-氟-4-((5-氟-4-((1-苯乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯酚(MB-14)的合成
                1.2.1.2.15 3-((4-((2-氯芐基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯酚(MB-15)的合成
                1.2.1.2.16 2-氯-4-((4-((2-氯芐基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯酚(MB-16)的合成
                1.2.1.2.17 4-((4-((2-氯芐基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯酚(MB-17)的合成
                1.2.1.2.18 4-((5-氟-4-((4-甲氧基芐基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯酚(MB-18)的合成
                1.2.1.2.19 4-((5-氟-4-((4-甲氧基芐基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯酚的(MB-19)合成
            1.2.1.3 1-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(MC-1)的合成
            1.2.1.4 目標(biāo)化合物6-取代丙-2-烯-1-酮(M1¹9)的合成
                1.2.1.4.1 目標(biāo)化合物1-(6-(4-((4-(芐基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M1)的合成
                1.2.1.4.2 目標(biāo)化合物1-(6-(3-((4-(芐基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M2)的合成
                1.2.1.4.3 目標(biāo)化合物1-(6-(4-((4-(芐基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-3-硝基苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M3)的合成..
                1.2.1.4.4 目標(biāo)化合物1-(6-(4-((4-(芐基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-2-氯苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M4)的合成
                1.2.1.4.5 目標(biāo)化合物1-(6-(4-((4-(芐基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M5)的合成..
                1.2.1.4.6 目標(biāo)化合物1-(6-(4-((5-氟-4-嗎啉嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M6)的合成
                1.2.1.4.7 目標(biāo)化合物1-(6-(3-((5-氟-4-嗎啉嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M7)的合成
                1.2.1.4.8 目標(biāo)化合物1-(6-(2-氯-4-((5-氟-4-嗎啉嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮的(M8)合成
                1.2.1.4.9 目標(biāo)化合物1-(6-(4-((4-(叔丁胺基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-2-氯苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M9)的合成
                1.2.1.4.10 目標(biāo)化合物1-(6-(4-((4-(叔丁胺基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-3-氟苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M10)的合成
                1.2.1.4.11 目標(biāo)化合物1-(6-(2-氯-4-((5-氟-4-((4-氟芐基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M11)的合成
                1.2.1.4.12 目標(biāo)化合物1-(6-(4-((5-氟-4-((4-氟芐基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M12)的合成
                1.2.1.4.13 目標(biāo)化合物1-(6-(3-氟-4-((5-氟-4-((4-氟芐基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M13)的合成
                1.2.1.4.14 目標(biāo)化合物1-(6-(3-氟-4-((5-氟-4-((1-苯乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M14)的合成
                1.2.1.4.15 目標(biāo)化合物1-(6-(3-((4-((2-氯芐基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M15)的合成
                1.2.1.4.16 目標(biāo)化合物1-(6-(2-氯-4-((4-((2-氯芐基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M16)的合成
                1.2.1.4.17 目標(biāo)化合物1-(6-(4-((4-((2-氯芐基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M17)的合成
                1.2.1.4.18 目標(biāo)化合物1-(6-(4-((5-氟-4-((4-甲氧基芐基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M18)的合成
                1.2.1.4.19 目標(biāo)化合物1-(6-(4-((5-氟-4-((4-甲氧基芐基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯氧基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(M19)的合成
        1.2.2 目標(biāo)化合的結(jié)構(gòu)確證
    1.3 討論
    1.4 小結(jié)
第二章 目標(biāo)化合物的活性測試
    2.1 實驗材料與方法
        2.1.1 實驗儀器
        2.1.2 實驗材料
        2.1.3 細胞株的選擇
        2.1.4 細胞復(fù)蘇、傳代、培養(yǎng)、凍存
        2.1.5 目標(biāo)化合物對A549細胞的抑制活性
    2.2 實驗結(jié)果
    2.3 討論
    2.4 小結(jié)
第三章 結(jié)論
致謝
參考文獻
附圖
攻讀學(xué)位期間發(fā)表學(xué)術(shù)論文及參加科研情況



本文編號：3980313