BRD4在正常哺乳動物細(xì)胞的細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮重要作用,影響細(xì)胞增殖、周期、凋亡和轉(zhuǎn)錄等過程。在單藥和聯(lián)合用藥中,BRD4抑制劑具有良好的治療效果和應(yīng)用前景。絲蘇氨酸家族的Aurora激酶能調(diào)節(jié)細(xì)胞有絲分裂進(jìn)程,且在聯(lián)合用藥上,具有較好的應(yīng)用前景。本論文以BRD4和Aurora激酶為靶點(diǎn),分別進(jìn)行了吲哚-2-酮類BRD4抑制劑和新型2,4-二取代嘧啶類Aurora激酶抑制劑的設(shè)計、合成及生物活性研究。第一部分通過骨架躍遷的藥物設(shè)計策略,設(shè)計了一系列吲哚-2-酮類化合物。具體以5-硝基吲哚-2-酮為原料,經(jīng)加成消除、還原和�；磻�(yīng),合成了28個苯磺酰吲哚-2-酮-5-胺類化合物。通過時間分辨熒光分析法(TR-FRET)測定了化合物對BRD4(D1)的激酶抑制活性,發(fā)現(xiàn)化合物大都具有很強(qiáng)的酶活性(IC₅₀<100 nM)。在細(xì)胞毒活性實(shí)驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)化合物37j對HL-60(IC₅₀=1.35±0.33μM)和HT-29(IC₅₀=4.75±0.63μM)細(xì)胞具有較好的抗增殖活性,且在WI-38中的活性較弱(IC_...

【文章頁數(shù)】：89 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖1.1.1組蛋白乙�；瘷C(jī)理圖[11]

蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文BRD4和Aurora激酶小分子抑制劑的研究2組蛋白是細(xì)胞核內(nèi)與DNA序列結(jié)合的所有堿性蛋白的總稱，為染色體的基本組成蛋白。組蛋白乙酰化的修飾主要發(fā)生在組蛋白N端的賴氨酸殘基，由組蛋白乙�；福℉istoneacetyltransferases，HATs，Wr....

圖1.1.3BRD4D1和D2部分氨基酸序列（重要氨基酸采用不同顏色標(biāo)出）

蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文BRD4和Aurora激酶小分子抑制劑的研究3和C末端（C-terminaldomain，CTD）組成（圖1.1.2和圖1.1.3）[15]。每個亞型蛋白包含4條肽鏈（αZ、αA、αB、αC），且Z鏈與A鏈和B鏈與C鏈間都通過loop連接（圖1.1.4），在兩....

圖1.1.4BRD4蛋白晶體結(jié)構(gòu)（PDBcode：5YQX）

蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文BRD4和Aurora激酶小分子抑制劑的研究3和C末端（C-terminaldomain，CTD）組成（圖1.1.2和圖1.1.3）[15]。每個亞型蛋白包含4條肽鏈（αZ、αA、αB、αC），且Z鏈與A鏈和B鏈與C鏈間都通過loop連接（圖1.1.4），在兩....

圖1.1.5(+)-JQ1與BRD4（D1）（PDBcode：3MXF）的結(jié)合模式圖

蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文BRD4和Aurora激酶小分子抑制劑的研究5細(xì)胞也展現(xiàn)出很強(qiáng)的抗增殖作用。但由于(+)-JQ1代謝較快，毒性較高，目前主要作為BET類蛋白抑制劑研究的工具分子。圖1.1.5(+)-JQ1與BRD4（D1）（PDBcode：3MXF）的結(jié)合模式圖。通過分析(+....

本文編號：3950005