蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5 (PRMT5)是人體中重要的II型甲基轉(zhuǎn)移酶,可以催化多種組蛋白及非組蛋白的對(duì)稱性雙甲基化,并在多種腫瘤中高表達(dá),是一種潛在的治療癌癥的新靶點(diǎn)。本文根據(jù)已報(bào)道的EPZ015666與PRMT5復(fù)合物晶型,并分析其相互作用模式,開展對(duì)GSK3326595 (原為EPZ015938)的結(jié)構(gòu)改造,使用構(gòu)象限制原理設(shè)計(jì)合成了16個(gè)化合物,經(jīng)過生物學(xué)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)化合物B8和C系列6個(gè)化合物均具備與GSK3326595相當(dāng)?shù)腜RMT5抑制活性。Caco-2細(xì)胞透膜性實(shí)驗(yàn)表明化合物C3、C4的透膜性較差,可能是細(xì)胞抗增殖活性較差的一個(gè)原因,為下一步結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)提供思路。

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【文章目錄】：
結(jié)果與討論
    1化合物的結(jié)構(gòu)確證
    2化合物的生物活性評(píng)價(jià)
    3分子對(duì)接結(jié)果分析
    4小結(jié)
實(shí)驗(yàn)部分
    1化學(xué)合成
        1.1 2-(溴甲基)-3-硝基吡啶(6)
        1.2 2-((3-硝基吡啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(7)
        1.3 2-((3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡啶-3-胺(11a)
        1.4 6-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)吡啶-2-胺(11b)
        1.5(2-氨基-6-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)苯基)甲醇(11d)
        1.6 6-氯-N-(2-(((3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡啶基-3-基)嘧啶-4-羧酰胺(12a)
        1.7 6-((1-乙�；哙�-4-基)氨基)-N-(2-((3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-羧酰胺(B1)
        1.8 3-亞甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(14)
        1.9叔丁基-1-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸甲酯(15)
        1.10叔丁基-1-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸甲酯(16)
        1.11叔丁基3-((3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(17)
        1.12(6-氯嘧啶-4-基)(3-((3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)-3-羥基吡咯烷-1-基)甲酮(18)
        1.13 1-(4-((6-(3-((3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)-3-羥基吡咯烷-1-羰基]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-酮(B5)
        1.14 3-硝基-1H-吡唑-5-羧酸(20)
        1.15(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)(3-硝基-1H-吡唑-5-基)甲酮(21)
        1.16 2-((3-硝基-1H-吡唑-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(22)
        1.17 4-氨基-1H-吡唑-3-羧酸(24a)
        1.18(4-氨基-1H-吡唑-3-基)(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(25a)
        1.19 5-((3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(26a)
        1.20 6-氯-N-(5-((3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-羧酰胺(27a)
        1.21 6-((1-乙�；哙�-4-基)氨基)-N-(5-((3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-羧酰胺(B6)
        1.22(4-氨基哌啶-1-基)(環(huán)丙基)甲酮(30-C1)
        1.23 6-((1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)氨基)-N-(4-((3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-羧酰胺(C1)
    2分子模擬實(shí)驗(yàn)
    3生物活性評(píng)價(jià)
        3.1化合物體外蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5(PRMT5)抑制實(shí)驗(yàn)[10]
        3.2化合物體外Z-138細(xì)胞活性抑制實(shí)驗(yàn)[17]
        3.3體外化合物對(duì)Caco-2細(xì)胞透膜性研究[18]



本文編號(hào)：3938990