背景與目的:肺癌在中國和全球惡性腫瘤中死亡率均位居首位,嚴重威脅人類的健康。非小細胞肺癌(NSCLC)占肺癌總數(shù)的85%,表皮生長因子受體(EGFR)的過表達或突變在NSCLC的發(fā)生發(fā)展中起關鍵作用。第一、二和三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)是目前臨床上NSCLC靶向治療的一線藥物,其中第三代EGFR-TKIs由于能夠靶向抑制患者長期使用第一代抑制劑產生的EGFR耐藥突變(EGFR^L858R/T790M)及相對于第二代抑制劑副作用小而成為當下的研究熱點。Olmutinib作為第三代EGFR抑制劑的代表性藥物之一,上市不久即被報道出導致嚴重的皮膚潰爛而受到韓國FDA的用藥限制。因此,繼續(xù)探索新型高選擇性和低毒性的EGFR^L858R/T790M抑制劑仍是NSCLC靶向治療的重中之重。本課題擬通過對Olmutinib的結構加以改造,探索開發(fā)高選擇性低毒性的新型EGFR^L858R/T790M靶向抑制劑。方法:本課題基于文獻調研,保留Olmutinib的噻吩并[3,2-d]嘧啶骨架,運用構象限制和骨架躍遷的設計理...

【文章頁數(shù)】：94 頁

【學位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
縮略詞表
第一章 前言
    1.1 EGFR的結構與生物學功能
    1.2 EGFR與非小細胞肺癌
    1.3 EGFR酪氨酸激酶抑制劑的發(fā)展
        1.3.1 第一代EGFR激酶抑制劑
        1.3.2 第二代EGFR激酶抑制劑
        1.3.3 第三代EGFR激酶抑制劑
    1.4 噻吩并嘧啶類化合物在靶向抗癌領域的應用
    1.5 本課題研究內容
第二章 噻吩并[3,2-d]嘧啶類EGFR^l858R/T790M抑制劑的設計與合成
    2.1 實驗用品
        2.1.1 實驗儀器
        2.1.2 實驗試劑
    2.2 化合物的設計
    2.3 合成路線
        2.3.1 苯胺類中間體R1-13的合成路線
        2.3.2 噻吩并[3,2-d]嘧啶類化合物6a-r的合成路線
        2.3.3 理化鑒定
    2.4 合成具體步驟及數(shù)據
        2.4.1 苯胺類中間體R1-13 的合成
        2.4.2 N-(3-甲氧基苯基)肉桂酰胺(化合物3)的合成
        2.4.3 7-羥基-2(1H)-喹啉酮(化合物4)的合成
        2.4.4 7-((2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)喹啉-2(1H)-酮(化合物5)的合成
        2.4.5 目標化合物6a-r的合成
    2.5 討論
    2.6 本章小結
第三章 化合物6a-r抗腫瘤活性評價及其機制研究
    3.1 實驗用品
        3.1.1 細胞系
        3.1.2 實驗儀器
        3.1.3 實驗試劑
        3.1.4 溶液配制
    3.2 實驗方法
        3.2.1 細胞培養(yǎng)
        3.2.2 體外EGFR激酶抑制實驗
        3.2.3 分子對接
        3.2.4 細胞熱遷移實驗
        3.2.5 MTT細胞增殖抑制實驗
        3.2.6 細胞克隆形成實驗
        3.2.7 細胞劃痕實驗
        3.2.8 Western blot實驗
        3.2.9 統(tǒng)計學分析
    3.3 實驗結果
        3.3.1 化合物6a-r對EGFR^l858R/T790M和EGFR^WT激酶抑制活性評價
        3.3.2 分子對接
        3.3.3 細胞熱遷移實驗
        3.3.4 化合物6a-r體外抗腫瘤活性評價
        3.3.5 化合物6a-r分子特性及類藥性計算
        3.3.6 化合物6o對H1975和A549細胞增殖的影響
        3.3.7 化合物6o選擇性地抑制H1975細胞的克隆形成
        3.3.8 化合物6o選擇性地抑制H1975細胞的遷移
        3.3.9 化合物6o選擇性地抑制H1975細胞EGFR信號通路
    3.4 討論
    3.5 本章小結
全文總結
參考文獻
附圖
個人簡歷
致謝



本文編號：3920168