淋巴瘤是一組異質(zhì)性的血液腫瘤,彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)是其中常見(jiàn)的一種亞型,約占所有淋巴瘤患者的30-40%。其中活化B細(xì)胞樣型淋巴瘤(ABC-DLBCL)最容易產(chǎn)生耐藥性,因此,迫切需要結(jié)構(gòu)新穎的藥物用于改進(jìn)現(xiàn)有治療方案。近期的研究發(fā)現(xiàn),黏膜相關(guān)型淋巴瘤易位蛋白1(MALT1)是ABC-DLBCL—個(gè)非常有前景的藥物靶點(diǎn)。目前已經(jīng)報(bào)道的MALT1抑制劑中,小分子MI-2作為不可逆抑制劑被廣泛應(yīng)用于淋巴瘤的前期作用機(jī)制研究中。然而,MI-2作為一種優(yōu)良的先導(dǎo)化合物,具有潛在的反應(yīng)交叉性,因此有必要對(duì)其進(jìn)行深入的結(jié)構(gòu)優(yōu)化。本論文對(duì)MI-2骨架結(jié)構(gòu)展開(kāi)了較為系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究,并在此基礎(chǔ)上,設(shè)計(jì)合成了一種靶向MALT1蛋白降解的雙功能嵌合體分子。主要分以下兩部分:第一部分:MI-2的構(gòu)效關(guān)系研究。根據(jù)MI-2的骨架結(jié)構(gòu),我們將其分為五個(gè)藥效區(qū)域,對(duì)每個(gè)區(qū)域分別進(jìn)行合理的藥物設(shè)計(jì)與改造。同時(shí),設(shè)計(jì)不同的權(quán)宜合成路線,對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行聚焦型藥物合成,設(shè)計(jì)合成了>70個(gè)MI-2衍生物。通過(guò)對(duì)MI-2聚焦型化合物庫(kù)進(jìn)行體外抗腫瘤活性篩選,并結(jié)合部分生物機(jī)制研究,較為系統(tǒng)全面的總結(jié)了...

【文章頁(yè)數(shù)】：224 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
第一章 緒論
    1.1 淋巴癌
    1.2 MALT1及其抑制劑
    1.3 MI-2
    1.4 本論文的選題依據(jù)及主要研究工作
第二章 MI-2類(lèi)似物的設(shè)計(jì),合成與表征
    2.1 MI-2的優(yōu)化設(shè)計(jì)思路
    2.2 對(duì)A、B區(qū)域的結(jié)構(gòu)優(yōu)化
    2.3 對(duì)C區(qū)域的結(jié)構(gòu)優(yōu)化
    2.4 對(duì)D區(qū)域的結(jié)構(gòu)優(yōu)化
    2.5 對(duì)E區(qū)域的結(jié)構(gòu)優(yōu)化
第三章 生物活性評(píng)價(jià)與構(gòu)效關(guān)系
    3.1 實(shí)驗(yàn)測(cè)試方法
    3.2 MI-2類(lèi)似物離體抗癌活性研究結(jié)果
        3.2.1 A、B區(qū)域改造對(duì)活性的影響
        3.2.2 C區(qū)域改造對(duì)活性的影響
        3.2.3 D區(qū)域改造對(duì)活性的影響
        3.2.4 E區(qū)域改造對(duì)活性的影響
    3.3 Western blot分析MI-2衍生物對(duì)MALT1的抑制活性
    3.4 構(gòu)效關(guān)系總結(jié)
第四章 PROTAC及其在淋巴瘤治療中的應(yīng)用
    4.1 PROTAC技術(shù)
    4.2 靶向MALT1降解的PROTACs藥物的設(shè)計(jì)與合成
全文總結(jié)與展望
參考文獻(xiàn)
附錄
    S1 縮略語(yǔ)對(duì)照表
    S2 關(guān)鍵中間體X-射線衍射及晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)
        S2.1 化合物2-135
        S2.1 化合物2-147
    S3 部分化合物的核磁圖譜(¹H NMR & ¹³C NMR)
致謝
個(gè)人簡(jiǎn)歷
在讀期間發(fā)表論文及科研成果



本文編號(hào)：3885417