朊病毒病(Prion diseases)是一種在人和動物中均能發(fā)生的傳染性疾病,主要是由朊蛋白(prion protein,PrP)在體內(nèi)發(fā)生錯誤折疊和聚集而引起的。研究表明,細胞型PrP^C向致病型PrP^Sc的構(gòu)象轉(zhuǎn)變與朊蛋白的細胞毒性密切相關(guān),且產(chǎn)生的致病型PrP^Sc具有感染性和抗蛋白酶解性,因而這一構(gòu)象轉(zhuǎn)變過程被認為是朊病毒病發(fā)病的關(guān)鍵。研究細胞型PrP^C與致病型PrP^Sc之間的構(gòu)象轉(zhuǎn)變機理對我們深入理解朊病毒病的發(fā)病機制以及尋找有效的朊病毒病治療藥物具有非常重要的意義。在細胞型PrP^C與致病型PrP^Sc之間的構(gòu)象轉(zhuǎn)變研究中,由于PrP^C→PrP^Sc發(fā)生構(gòu)象轉(zhuǎn)變的過程非常迅速,常規(guī)實驗方法很難捕捉這一過程中朊蛋白結(jié)構(gòu)變化的詳細信息。相比之下,分子動力學(xué)模擬(molecular dynamics simulation,MD)作為一種補充方法,可非常便捷地提供蛋白質(zhì)在原子水平上的結(jié)構(gòu)變化信息...

【文章頁數(shù)】：110 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
中文摘要
Abstract
第一章 背景介紹
    1.1 朊病毒病和朊蛋白
        1.1.1 朊病毒病
        1.1.2 朊蛋白結(jié)構(gòu)
    1.2 朊蛋白構(gòu)象轉(zhuǎn)變及朊蛋白抑制劑的研究進展
        1.2.1 朊蛋白發(fā)生構(gòu)象轉(zhuǎn)變的機理
        1.2.2 影響朊蛋白構(gòu)象轉(zhuǎn)變的因素
        1.2.3 阻止朊蛋白構(gòu)象轉(zhuǎn)變和聚集的策略
    1.3 分子動力學(xué)模擬在朊蛋白研究中的應(yīng)用
        1.3.1 致病性突變對朊蛋白構(gòu)象的影響
        1.3.2 朊蛋白關(guān)鍵片段的折疊和聚集
        1.3.3 變性條件對朊蛋白構(gòu)象的影響
        1.3.4 朊蛋白抑制劑調(diào)控朊蛋白構(gòu)象變化
    1.4 分子動力學(xué)模擬
        1.4.1 分子動力學(xué)模擬原理
        1.4.2 分子力場
        1.4.3 溶劑模型
        1.4.4 周期性邊界條件
        1.4.5 分子動力學(xué)模擬的基本步驟
        1.4.6 分子動力學(xué)模擬中的增強采樣法
    1.5 論文立題及研究內(nèi)容
第二章 朊蛋白G127V保護性突變阻止朊病毒病發(fā)生的分子機制研究
    2.1 研究背景
    2.2 體系設(shè)計和方法
        2.2.1 初始結(jié)構(gòu)準備
        2.2.2 分子動力學(xué)模擬步驟
        2.2.3 軌跡分析
    2.3 結(jié)果和討論
        2.3.1 G127V變體阻止了朊蛋白的二聚化
        2.3.2 G127V變體降低了β1片段低聚體的穩(wěn)定性
    2.4 結(jié)論
第三章 朊蛋白關(guān)鍵片段PrP127-147的折疊機理研究及重要亞穩(wěn)態(tài)的識別
    3.1 研究背景
    3.2 研究體系和方法
        3.2.1 初始采樣
        3.2.2 離散軌跡采樣
        3.2.3 馬爾科夫模型的構(gòu)建
        3.2.4 馬爾科夫模型的驗證
    3.3 結(jié)果和討論
        3.3.1 副本交換分子動力學(xué)模擬中PrP127-147單體的結(jié)構(gòu)特征
        3.3.2 馬爾科夫模型的可靠性
        3.3.3 馬爾科夫模型中PrP127-147單體結(jié)構(gòu)狀態(tài)的整體特征
        3.3.4 PrP127-147單體折疊的分子機理
    3.4 結(jié)論
第四章 酸性條件誘導(dǎo)朊蛋白發(fā)生錯誤折疊的分子動力學(xué)模擬研究
    4.1 研究背景
    4.2 體系設(shè)計和方法
        4.2.1 初始結(jié)構(gòu)準備
        4.2.2 中性條件和酸性條件下huPrP90-231的常規(guī)分子動力學(xué)模擬
        4.2.3 酸性條件下的加速分子動力學(xué)采樣
    4.3 結(jié)果和討論
        4.3.1 酸性條件降低了PrP^C結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性
        4.3.2 α2C-端和β2-α2loop是酸性條件下朊蛋白錯誤折疊的關(guān)鍵位點
        4.3.3 H187的雙質(zhì)子化是朊蛋白發(fā)生錯誤折疊的驅(qū)動力
    4.4 結(jié)論
第五章 Antiprion小分子與PrP^C“HotSpot”區(qū)特異性結(jié)合的分子機制和穩(wěn)定機理研究
    5.1 研究背景
    5.2 體系設(shè)計和方法
        5.2.1 初始結(jié)構(gòu)準備
        5.2.2 分子動力學(xué)模擬過程
        5.2.3 軌跡分析
    5.3 結(jié)果和討論
        5.3.1 各體系PrP^C結(jié)構(gòu)整體穩(wěn)定性
        5.3.2 各體系PrP^C局部結(jié)構(gòu)特征
        5.3.3 Antiprion小分子對PrP^C結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定機理
    5.4 結(jié)論
總結(jié)與展望
    主要結(jié)論
    研究展望
參考文獻
在學(xué)期間已發(fā)表的論文
致謝



本文編號：3860001