納米藥物在提高癌癥治療效果、降低毒副作用方面具有巨大優(yōu)勢(shì),納米藥物的出現(xiàn)為癌癥的治療提供了新的曙光。近年來,一種新型的納米藥物遞釋系統(tǒng)應(yīng)運(yùn)而生,即基于小分子的納米藥物(Small molecule-based nanodrug,SMND),幾乎全部由小分子藥物或藥物衍生物(分子量一般小于1000)自組裝形成。SMND具有質(zhì)量可控、載藥量較高、組成簡(jiǎn)單、工藝簡(jiǎn)便等獨(dú)特性質(zhì),成為新一代納米藥物研究的熱點(diǎn)。本課題首次系統(tǒng)的綜述了 SMND的研究進(jìn)展和設(shè)計(jì)策略,在此基礎(chǔ)上,依據(jù)藥物可否進(jìn)行化學(xué)修飾,設(shè)計(jì)構(gòu)建了兩大類三種SMND,在克服化療藥物臨床應(yīng)用難題的同時(shí),驗(yàn)證和發(fā)展SMND的理念,探討研究SMND的自組裝機(jī)制,揭示自組裝行為與分子結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系,為SMND的合理設(shè)計(jì)提供借鑒和實(shí)驗(yàn)依據(jù),對(duì)于推動(dòng)SMND的廣泛應(yīng)用,促進(jìn)納米藥物的臨床轉(zhuǎn)化,具有重要理論和應(yīng)用價(jià)值。主要內(nèi)容如下:第一章基于二硫鍵誘導(dǎo)自組裝的伏立諾他(Suberanilohyroxamicacid,SAHA)小分子納米藥物的研究:SAHA是美國FDA批準(zhǔn)的首個(gè)異羥肟酸類組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase i...

【文章頁數(shù)】：210 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
中文摘要
ABSTRACT
符號(hào)說明
前言
    一、腫瘤的化學(xué)治療
    二、納米藥物遞釋系統(tǒng)
    三、基于小分子的納米藥物遞釋系統(tǒng)
    四、課題設(shè)計(jì)
第一章 基于二硫鍵誘導(dǎo)自組裝的SAHA小分子納米藥物的研究
    一、立題目的與依據(jù)
        1.1 背景介紹
        1.2 課題設(shè)計(jì)
    二、實(shí)驗(yàn)材料
        2.1 試劑與藥品
        2.2 儀器
    三、實(shí)驗(yàn)方法
        3.1 綴合物SARA-S-S-V E的合成
        3.2 綴合物SARA-O-VE的合成
        3.3 SAHA-S-S-VE NPs的制備
        3.4 MD模擬SARA-S-S-VE自組裝行為
        3.5 SAHA-S-S-VE含量測(cè)定方法的建立
        3.6 SARA-S-S-VE的GSH敏感性降解
        3.7 體外HDACs抑制活性測(cè)定
        3.8 SARA-S-S-VE/TPGS NPs的制備
        3.9 CAC的測(cè)定
        3.10 血漿穩(wěn)定性測(cè)定
        3.11 抗腫瘤細(xì)胞增殖活性測(cè)定
        3.12 腫瘤蓄積能力評(píng)價(jià)
        3.13 體內(nèi)藥效評(píng)價(jià)
    四、結(jié)果與討論
        4.1 綴合物SAHA-S-S-VE的合成
        4.2 綴合物SAHA-O-VE的合成
        4.3 SAHA-S-S-VE NPs的制備
        4.4 MD模擬SAHA-S-S-VE自組裝行為
        4.5 SAHA-S-S-VE含量測(cè)定方法的建立
        4.6 SAHA-S-S-VE的GSH敏感性降解
        4.7 體外HDACs抑制活性測(cè)定
        4.8 SAHA-S-S-VE/TPGS NPs的制備
        4.9 CAC的測(cè)定
        4.10 血漿穩(wěn)定性測(cè)定
        4.11 抗腫瘤細(xì)胞增殖活性測(cè)定
        4.12 SAHA-S-S-VE/TPGS NPs腫瘤蓄積能力評(píng)價(jià)
        4.13 體內(nèi)藥效評(píng)價(jià)
    五、結(jié)論
第二章 兩親性SAHA/5-Fu綴合物共組裝制備復(fù)合小分子納米藥物的研究
    一、立題目的與依據(jù)
        1.1 背景介紹
        1.2 課題設(shè)計(jì)
    二、實(shí)驗(yàn)材料
        2.1 試劑與藥品
        2.2 儀器
    三、實(shí)驗(yàn)方法
        3.1 綴合物5-Fu-VE的合成
        3.2 綴合物SAHA-VE的合成
        3.3 Co-SMND的制備與表征
        3.4 CAC的測(cè)定
        3.5 MD模擬自組裝行為
        3.6 5-Fu-VE含量測(cè)定方法的建立
        3.7 SAHA-VE含量測(cè)定方法的建立
        3.8 5-Fu-VE和SAHA-VE的水解穩(wěn)定性測(cè)定
        3.9 體外抗腫瘤細(xì)胞增殖活性測(cè)定
        3.10 體外協(xié)同效果測(cè)定
        3.11 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡能力測(cè)定
        3.12 體內(nèi)藥效評(píng)價(jià)
        3.13 體內(nèi)安全性評(píng)價(jià)
        3.14 體內(nèi)組織分布評(píng)價(jià)
    四、結(jié)果與討論
        4.1 綴合物5-Fu-VE的合成
        4.2 綴合物SAHA-VE的合成
        4.3 Co-SMND的制備與表征
        4.4 CAC的測(cè)定
        4.5 MD模擬自組裝行為
        4.6 5-Fu-VE含量測(cè)定方法的建立
        4.7 SAHA-VE含量測(cè)定方法的建立
        4.8 5-Fu-VE和SAHA-VE的水解穩(wěn)定性測(cè)定
        4.9 體外抗腫瘤細(xì)胞增殖活性測(cè)定和體外協(xié)同效果測(cè)定
        4.10 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡能力測(cè)定
        4.11 體內(nèi)藥效評(píng)價(jià)
        4.12 體內(nèi)安全性評(píng)價(jià)
        4.13 體內(nèi)組織分布評(píng)價(jià)
    五、結(jié)論
第三章 D-α-生育酚琥珀酸酯誘導(dǎo)的索拉非尼自組裝納米藥物的研究
    一、立題目的與依據(jù)
    二、實(shí)驗(yàn)材料
        2.1 試劑與藥品
        2.2 儀器
    三、實(shí)驗(yàn)方法
        3.1 兩親性小分子穩(wěn)定劑的篩選及“初步構(gòu)效關(guān)系研究”
        3.2 納米制劑表征
        3.3 納米制劑的穩(wěn)定性評(píng)價(jià)
        3.4 納米制劑組裝機(jī)制的研究
        3.5 量子化學(xué)計(jì)算研究自組裝行為
        3.6 體外釋放
        3.7 體外抗腫瘤細(xì)胞增殖活性
        3.8 體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)
        3.9 體內(nèi)藥效學(xué)評(píng)價(jià)和初步安全性評(píng)價(jià)
    四、結(jié)果與討論
        4.1 兩親性小分子穩(wěn)定劑的篩選及“初步構(gòu)效關(guān)系研究”
        4.2 納米制劑表征
        4.3 納米制劑的穩(wěn)定性評(píng)價(jià)
        4.4 納米制劑組裝機(jī)制的驗(yàn)證
        4.5 量子化學(xué)計(jì)算研究自組裝行為
        4.6 體外釋放
        4.7 體外抗腫瘤細(xì)胞增殖活性
        4.8 體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)
        4.9 體內(nèi)藥效學(xué)評(píng)價(jià)和初步安全性評(píng)價(jià)
    五、結(jié)論
總結(jié)與展望
參考文獻(xiàn)
致謝
博士期間發(fā)表文章
附件
學(xué)位論文評(píng)閱及答辯情況表



本文編號(hào)：3855098