目的設(shè)計(jì)并合成結(jié)構(gòu)新穎的含吡咯結(jié)構(gòu)的二芳氨基嘧啶類ALK抑制劑。方法基于色瑞替尼與ALK蛋白的共晶模型及其構(gòu)效關(guān)系,設(shè)計(jì)含吡咯結(jié)構(gòu)的二芳氨基嘧啶類化合物;以2,4,5-三氯嘧啶和5-氟-2-硝基苯甲醚為主要起始原料,經(jīng)N-烴化、N-酰化、N-烴化、硝基還原和N-烴化5步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物I1;I1與多種脂肪胺經(jīng)Mannich反應(yīng)得到目標(biāo)化合物I2～I(xiàn)16。采用MTT法及HTRF激酶測試法,評(píng)價(jià)目標(biāo)化合物的體外抗腫瘤活性。結(jié)果與結(jié)論合成了16個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的二芳氨基嘧啶類化合物,其結(jié)構(gòu)經(jīng)MS、¹H-NM R譜確證;大部分化合物顯示出較強(qiáng)的活性,其中化合物I4的活性最佳,其抑制人間變性淋巴瘤細(xì)胞Karpas299和人肺腺癌細(xì)胞H2228的IC50值分別為0. 021、0. 12μmol·L^-1,化合物I4抑制ALK激酶的IC50值為8. 7 nmol·L^-1,與色瑞替尼活性相當(dāng),有進(jìn)一步研究的價(jià)值。

【文章頁數(shù)】：8 頁

【文章目錄】：
1 合成路線
2 合成實(shí)驗(yàn)
    2.1 N1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)苯基-1,2-二胺(3)的制備
    2.2 N-(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)特戊酰胺(4)的制備
    2.3 1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡咯(7)的制備
    2.4 2-甲氧基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺鹽酸鹽(8)的制備
    2.5 目標(biāo)化合物N-[2-({5-氯-2-[(4-{2-[(二乙
    2.6 目標(biāo)化合物I2～I(xiàn)16的合成通法
3 體外抗腫瘤活性評(píng)價(jià)



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