目的考察葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎（UC）模型大鼠肝微粒體對(duì)他克莫司（FK506）的代謝影響以及其代謝酶表達(dá)變化。方法給予大鼠5% DSS溶液連續(xù)自由飲用7 d,誘導(dǎo)UC模型,制備正常和模型大鼠肝微粒體。用不同濃度的FK506與肝微粒體共孵育,用LC/MS/MS檢測(cè)孵育體系中FK506的代謝產(chǎn)物13-DMT的生成量,對(duì)比FK506在正常和模型大鼠肝微粒體中的代謝差異,同時(shí)采用Western blot方法檢測(cè)肝臟中CYP3A1的表達(dá)水平。結(jié)果經(jīng)DSS誘導(dǎo)后,模型組大鼠表現(xiàn)出明顯的UC癥狀。FK506在大鼠肝微粒體中的代謝方式符合米氏方程。與正常組比較,FK506在模型組肝微粒體中的代謝速率下降了25.3%,K_m值增加了36.4%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。同時(shí)模型組肝臟中CYP3A1的表達(dá)較正常組下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 FK506在肝微粒體中代謝會(huì)受到UC的影響而改變,這可能與其主要代謝酶CYP3A1的活性改變有關(guān),提示我們UC狀態(tài)可能會(huì)影響FK506在患者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)。 

【文章來(lái)源】：中南藥學(xué). 2020,18(09)

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【部分圖文】：

FK506分別在正常和UC大鼠肝微粒體中的酶促反應(yīng)動(dòng)力曲線

疾病的發(fā)生發(fā)展對(duì)藥物藥動(dòng)學(xué)的影響正在被廣泛的研究和報(bào)道,主要因?yàn)閰⑴c藥物的代謝酶在病理過(guò)程中發(fā)生異常調(diào)控,其表達(dá)水平被改變。在本研究中,與正常組相比,UC組大鼠肝臟中的CYP3A1表達(dá)下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),結(jié)果如圖3所示。4 討論

3.3 FK506在UC大鼠肝微粒體中的代謝肝臟是人體最主要的代謝器官,也是細(xì)胞色素P450酶系分布的主要器官。FK506在肝臟中經(jīng)過(guò)CYP3A酶代謝生成13-DMT。如圖2所示,隨著底物濃度增加,13-DMT的生成速率呈線性增長(zhǎng),當(dāng)?shù)孜餄舛瘸^(guò)150 μmol·L-1時(shí),代謝產(chǎn)物生成速率趨于平穩(wěn),通過(guò)Eadie-Hofstee曲線可以看出兩組大鼠肝微粒體中FK506的代謝均符合經(jīng)典的米氏方程。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Conventional therapy for moderate to severe inflammatory bowel disease: A systematic literature review[J]. Adérson Omar Mour?o Cintra Dami?o,Matheus Freitas Cardoso de Azevedo,Alexandre de Sousa Carlos,Marcela Yumi Wada,Taciana Valéria Marcolino Silva,Flávio de Castro Feitosa.  World Journal of Gastroenterology. 2019(09)
[2]炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)（2018年·北京）[J]. 吳開(kāi)春,梁潔,冉志華,錢(qián)家鳴,楊紅,陳旻湖,何瑤.  中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志. 2018(09)
[3]黃芩素在正常及早期肝纖維化模型小鼠體外肝、腸微粒體中Ⅱ相代謝差異[J]. 李雪,李力,黎賽,劉湘.  中南藥學(xué). 2018(01)
[4]奧美拉唑在葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎大鼠肝腎腸微粒體中的代謝研究[J]. 胡楠,燕茹.  中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志. 2017(08)
[5]腸道菌群介導(dǎo)潰瘍性結(jié)腸炎大鼠腸CYP3A和P-糖蛋白的變化及機(jī)制[J]. 高雪姣,李婷,魏斌,嚴(yán)志祥,燕茹.  藥學(xué)學(xué)報(bào). 2017(01)
[6]黃芩素在潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠肝、腸微粒體中酶促反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究[J]. 梁志強(qiáng),鄭彤,高興旺.  中南藥學(xué). 2016(12)
[7]他克莫司:藥代動(dòng)力學(xué),藥效動(dòng)力學(xué)和藥物基因組學(xué)[J]. 張?jiān)蔓?明英姿,周宏灝,張偉.  中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué). 2014(09)
[8]Optimization of the treatment with immunosuppressants and biologics in inflammatory bowel disease[J]. Sara Renna,Ambrogio Orlando.  World Journal of Gastroenterology. 2014(29)
[9]疾病狀態(tài)對(duì)人體藥物代謝的影響[J]. 周權(quán),徐翔,曾蘇.  中國(guó)藥學(xué)雜志. 2005(24)



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