DNA甲基化是調(diào)節(jié)高等真核生物基因表達的一種表觀遺傳修飾,啟動子CpG島的過度甲基化會導致腫瘤抑制基因（TSGs）的失活,導致多種腫瘤的發(fā)生。由于甲基化過程是可逆的,研究者們很早就提出了DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）可能成為藥物治療的理想靶點,并希望通過藥物使得DNA甲基化減少而降低TSGs啟動子CpG島的甲基化水平,從而達到治療腫瘤的目的。近年來,盡管已經(jīng)報道了多種非核苷類DNMT抑制劑,但由于它們存在抑制活性弱或特異性低的缺點,沒有一種非核苷類DNMT抑制劑被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市。鑒于高選擇性和高活性的新型非核苷DNMT抑制劑存在迫切需求,本研究基于多種分子模擬方法研究了DNMT1和DNMT3A活性位點的差異,獲得了與抑制劑選擇性及抑制劑活性相關的結(jié)構(gòu)信息,然后基于這些信息針對DNMT1進行基于靶標結(jié)構(gòu)的藥物設計,旨在得到高效且高選擇性的DNMT1抑制劑。在本論文的第一部分中,通過分子動力學（MD）模擬、MM/GBSA（Molecular Mechanics/Generalized Born Surface Area）結(jié)合自由能計算等方法探究了三個小分子抑制劑（... 

【文章來源】：浙江大學浙江省211工程院校985工程院校教育部直屬院校

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【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

DNMT1與DNMT3A的結(jié)構(gòu)域示意圖

浙江大學碩士學位論文第一章緒論5圖1.2近年來發(fā)現(xiàn)的DNMT抑制劑：核苷類和非核苷類。1.5DNMT抑制劑與計算機輔助藥物設計計算機輔助藥物設計（CADD）是以量子力學或分子力學為理論基礎，通過模擬、計算或模型學習，預測藥物與靶標分子之間的作用，篩癬設計和優(yōu)化先導

浙江大學碩士學位論文第二章DNMT1/3A抑制劑的選擇性結(jié)合機制的研究8圖2.1三個DNMT抑制劑的分子結(jié)構(gòu)（SFG為非選擇性DNMT抑制劑，DC_05為DNMT1選擇性抑制劑，GSKex1為DNMT3A選擇性抑制劑）。在本章節(jié)中，主要采用了分子對接、常規(guī)分子動力學模擬、結(jié)合自由能計算等方法在原子水平上對DNMT1及DNMT3A與三個DNMT抑制劑（DC_05、GSKex1、SFG）的結(jié)合模式和動態(tài)構(gòu)象變化進行了研究。首先，基于從PDB數(shù)據(jù)庫獲取DNMT1與DNMT3A的晶體結(jié)構(gòu)，通過直接應用晶體結(jié)構(gòu)或分子對接方法構(gòu)建了DNMT1/SFG、DNMT3A/SFG、DNMT1/DC_05、DNMT3A/DC_05、DNMT1/GSKex1、DNMT3A/GSKex1等六個復合物體系，先通過短時間的MD模擬優(yōu)化復合物體系，然后通過長時間的MD模擬與MM/GBSA結(jié)合自由能計算驗證選擇性抑制劑的結(jié)合自由能與實驗數(shù)據(jù)的一致性，通過MM/GBSA結(jié)合自由能分解、氫鍵分析、主成分分析闡明了DNMT1與DNMT3A中的重要氨基酸殘基及抑制劑的不同取代基在結(jié)合過程中的重要作用，指導后續(xù)抑制劑的開發(fā)，同時揭示了對選擇性抑制具有決定性作用的殘基，為設計合理的選擇性抑制劑提供了重要的信息。


本文編號：3616294