發(fā)布時(shí)間：2022-01-25 00:40

　　目的:嗎啡等阿片類鎮(zhèn)痛藥物能有效地治療疼痛,但長期使用會(huì)出現(xiàn)成癮、耐受、便秘等阿片副作用。內(nèi)嗎啡肽-2（EM-2）是μ-阿片受體的內(nèi)源性配體,EM-2在中樞具有與嗎啡相當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛作用且副作用較小,但耐受性、成癮性、便秘和不易透過血-腦屏障等缺點(diǎn)限制其在臨床上的應(yīng)用。內(nèi)源性腦腸肽ghrelin具有鎮(zhèn)痛活性的同時(shí)還具有促進(jìn)胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)和能透過血-腦屏障等優(yōu)點(diǎn),有研究表明ghrelin活性片段為ghrelin受體激動(dòng)劑,并且本課題組前期研究表明ghrelin活性片段具有鎮(zhèn)痛活性并能通過血-腦屏障。近年來基于EM-2和其他神經(jīng)肽的雜合肽表現(xiàn)出良好的鎮(zhèn)痛作用,其阿片樣副作用得到部分降低,但仍無法完全克服。基于雜合肽的研究思路,本課題通過化學(xué)連接的方法,構(gòu)建并合成μ-阿片/ghrelin受體的雜合肽G（1-5）-EM-2,EM-2-G（1-5）,G（1-9）-EM-2和EM-2-G（1-9）,探究其鎮(zhèn)痛活性及其阿片樣副作用,為合成新型的鎮(zhèn)痛分子提供一定的實(shí)驗(yàn)思路和理論支持。方法:本論文中所選動(dòng)物均為昆明雄性18-22 g小鼠,隨機(jī)進(jìn)行分組。通過小鼠溫浴甩尾實(shí)驗(yàn),檢測(cè)經(jīng)側(cè)腦室和尾靜脈注射雜合肽的鎮(zhèn)痛活性,... 

【文章來源】：南昌大學(xué)江西省 211工程院校

【文章頁數(shù)】：75 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

通過側(cè)腦室注射給藥后，以小鼠溫浴甩尾實(shí)驗(yàn)測(cè)定不同劑量下（A）EM-2（i.c.v.）；（B）G(1-5)-EM-2（i.c.v.）；（C）EM-2-G(1-5)（i.c.v.）；（D）G(1-9)-EM-2（i.c.v.）；（E）EM-2-G(1-9)（i.c.v.）所得時(shí)間-劑量-效應(yīng)折線

第3章結(jié)果123.1.2各種阿片受體拮抗劑對(duì)雜合肽的中樞鎮(zhèn)痛作用的影響為了研究雜合肽與阿片系統(tǒng)之間的關(guān)系，根據(jù)前期實(shí)驗(yàn)探索發(fā)現(xiàn)，5倍于雜合肽的廣譜阿片受體拮抗劑納洛酮能完全拮抗雜合肽的鎮(zhèn)痛作用，因此，本實(shí)驗(yàn)選擇5倍劑量的各種阿片受體拮抗劑與雜合肽進(jìn)行共注射，并測(cè)定其對(duì)雜合肽的拮抗作用。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，EM-2能被25倍劑量阿片受體拮抗劑納洛酮和β-FNA完全拮抗，被NLXZ和nor-BNI部分拮抗[36]。雜合肽分別與β-FNA、NLXZ、NTI和nor-BNI共注射，結(jié)果圖2.顯示，G(1-5)-EM-2和EM-2-G(1-5)的鎮(zhèn)痛活性均能被β-FNA、NLXZ和NTI完全拮抗；G(1-9)-EM-2的鎮(zhèn)痛活性能被β-FNA和NTI完全拮抗，被NLXZ部分拮抗；EM-2-G(1-9)的鎮(zhèn)痛活性能被β-FNA、NLXZ完全拮抗。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明G(1-5)-EM-2，EM-2-G(1-5)和G(1-9)-EM-2的鎮(zhèn)痛途徑都是通過μ-阿片受體、μ1-阿片受體和δ-阿片受體，EM-2-G(1-9)的鎮(zhèn)痛作用途徑則與μ-阿片受體和μ1-阿片受體相關(guān)。圖2.25倍劑量下各種阿片受體拮抗劑（納洛酮、β-FNA，NLXZ，NTI和nor-BNI）與EM-2（200nmol/kg，i.c.v.）；5倍劑量下各種阿片受體拮抗劑與雜合肽（200nmol/kg，i.c.v.）共注射后的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。圖中所有數(shù)據(jù)均為最大鎮(zhèn)痛效果，*為P<0.05，**為P<0.01，***為P<0.001，與同劑量雜合肽單獨(dú)注射相比。

第3章結(jié)果133.1.3Ghrelin受體拮抗劑DLS對(duì)雜合肽中樞鎮(zhèn)痛作用的影響為了進(jìn)一步研究雜合肽產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用與ghrelin受體GHS-R1α是否有聯(lián)系，預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)5倍ghrelin受體拮抗劑DLS能完全拮抗雜合肽的鎮(zhèn)痛作用，25倍于EM-2的DLS仍然不能拮抗EM-2的鎮(zhèn)痛作用。如圖3.所示，5倍于雜合肽的DLS與G(1-5)-EM-2、EM-2-G(1-5)、G(1-9)-EM-2和EM-2-G(1-9)共注射，雜合肽能被DLS完全拮抗。實(shí)驗(yàn)表明，雜合肽的鎮(zhèn)痛作用途徑與ghrelin受體GHS-R1α相關(guān)。圖3.25倍劑量下DLS與EM-2（200nmol/kg，i.c.v.）共注射后鎮(zhèn)痛效應(yīng)；5倍劑量DLS與雜合肽（200nmol/kg，i.c.v.）共注射后鎮(zhèn)痛效應(yīng)。圖中所有數(shù)據(jù)均為最大鎮(zhèn)痛效果，*為P<0.05，**為P<0.01，***為P<0.001，與同劑量雜合肽單獨(dú)注射相比。3.2雜合肽經(jīng)尾靜脈注射的鎮(zhèn)痛作用以及G(1-5)-EM-2的血-腦屏障透過性3.2.1雜合肽經(jīng)尾靜脈注射的鎮(zhèn)痛作用為探究雜合肽的外周鎮(zhèn)痛效應(yīng)，尾靜脈注射EM-2（0.33，1，3.3，10μmol/kg）和雜合肽（0.33，1，3.3，10μmol/kg），通過小鼠鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)測(cè)定其鎮(zhèn)痛作用。如圖4.A、B、C、D和E所示，尾靜脈注射EM-2或雜合肽，只有圖4.B中的G(1-5)-EM-2在5min時(shí)有明顯的鎮(zhèn)痛作用，其鎮(zhèn)痛作用與劑量呈現(xiàn)出正相關(guān)的

【參考文獻(xiàn)】：
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