在藥物研發(fā)領域,雖然許多有前景的化合物已經在動物模型中進行了廣泛的臨床前研究,但依舊有超過30%的化合物由于其毒性作用太大而在臨床試驗中失敗。可見,藥物的安全性評價,尤其是早期的毒性檢測,在新藥研發(fā)中起著非常重要的作用。根據文獻報道,毒性信號通路中有兩種主要的信號通路:應激反應（Stress Response,SR）通路和核受體（Nuclear Receptor,NR）信號通路。對于這兩類信號傳導通路,本研究分別選擇了抗氧化反應元件（Antioxidant Responsive Element,ARE）響應和雄激素受體（Androgen Receptor,AR）響應作為研究對象,采用深度學習算法和傳統機器學習算法建立了化合物的兩種響應的預測模型,并且得到了令人滿意的結果。本論文主要包括以下幾個方面的內容:（1）闡述了化合物毒性預測的研究進展,并詳細介紹了傳統機器學習算法以及深度學習算法的基本原理。（2）為建立準確的化合物ARE響應的預測模型,我們基于Tox21數據中的ARE響應數據,首先計算兩種類型的分子結構特征（包括傳統的分子結構描述符和分子指紋特征）,然后結合多種深度學習算法以及傳... 

【文章來源】：蘭州大學甘肅省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數】：66 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

RNN和LSTM網絡結構

1 表示的是當前神經元的輸入。σ表示 sigmoid 函數。1.2.6 卷積神經網絡CNN[26]是一種用于處理多通道輸入數據的網絡結構。CNN 具有特殊的權值共享網絡結構，這使得 CNN 更類似于生物神經網絡，此外，權值共享降低了網絡的復雜度，而且減少了權值的數量，能有效避免過擬合問題的發(fā)生。此外，CNN能夠從較低級別的特征中提取更高級別的特征。典型 CNN 的體系是由三種類型的網絡組成，即卷積層、池化層和全連接層。卷積層中的每個單元通過濾波器組及特征映射的局部區(qū)域與前一層網絡相連。原始數據特征通過卷積處理之后，被輸入非線性激活函數來形成新的特征映射。池化層通過降低特征映射的維度來創(chuàng)建不變性濾波器以獲得較小的移位和形變。每個特征映射的池化層連接至其先前對應的卷積層。池化層計算每個特征映射的局部區(qū)域的最大值。然后，卷積和池化由一個或多個全連接層連接堆疊來形成高級特征[27]。

需要更先進的算法來構建更可靠的毒性預測模型。1.4 本論文的研究目的及方法1.4.1 研究目的近年來，隨著深度學習[20]的迅速發(fā)展，越來越多的深度學習算法被用于物理學、生命科學和醫(yī)學圖像診斷等領域。幾種有前景的深度學習方法已用于小分子毒性評估。例如：深度神經網絡（DNN）被用于預測藥物誘導的肝損傷[49]，卷積神經網絡（CNN）被用于預測藥物的急性口服毒性[50]。深度學習方法有諸多優(yōu)勢：首先，深度學習不需要特征篩選，可以最大限度地利用所提取的分子特征。其次，深度學習集成了多層網絡結構，可以實現分子特征的集成和選擇性激活，可以避免過擬合問題。第三，深度學習包含不同的網絡結構，可以從不同的角度分析毒性分類問題。可見，傳統的機器學習算法和新興的深度學習算法具有廣泛的應用前景，且具有相當的可靠性。

【參考文獻】：
期刊論文
[1]Discovery of Novel Androgen Receptor Ligands by Structure-based Virtual Screening and Bioassays[J]. Wenfang Zhou,Mojie Duan,Weitao Fu,Jinping Pang,Qin Tang,Huiyong Sun,Lei Xu,Shan Chang,Dan Li,Tingjun Hou.  Genomics,Proteomics & Bioinformatics. 2018(06)
[2]計算系統毒理學:形成、發(fā)展及應用[J]. 李杰,李柯佳,張臣,彭邱鵬,唐赟.  科學通報. 2015(19)
[3]有機污染物的混合毒性QSAR模型及其機制研究進展[J]. 王婷,林志芬,田大勇,王大力,孔令云,仇雁翎.  科學通報. 2015(19)
[4]Tox21計劃的進展[J]. 周宗燦.  毒理學雜志. 2015(03)
[5]基于細胞阻抗傳感器的腹瀉性毒素檢測系統設計與實現[J]. 蘇凱麒,鄒玲,王琴,黎洪波,曹端喜,鄒瞿超,周潔,胡寧,王平.  傳感技術學報. 2014(03)
[6]To×21合作行動進入新階段[J]. 陳浩.  職業(yè)衛(wèi)生與應急救援. 2011(03)



本文編號：3576581