在藥物研發(fā)領(lǐng)域,雖然許多有前景的化合物已經(jīng)在動(dòng)物模型中進(jìn)行了廣泛的臨床前研究,但依舊有超過30%的化合物由于其毒性作用太大而在臨床試驗(yàn)中失敗�？梢�,藥物的安全性評(píng)價(jià),尤其是早期的毒性檢測(cè),在新藥研發(fā)中起著非常重要的作用。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,毒性信號(hào)通路中有兩種主要的信號(hào)通路:應(yīng)激反應(yīng)（Stress Response,SR）通路和核受體（Nuclear Receptor,NR）信號(hào)通路。對(duì)于這兩類信號(hào)傳導(dǎo)通路,本研究分別選擇了抗氧化反應(yīng)元件（Antioxidant Responsive Element,ARE）響應(yīng)和雄激素受體（Androgen Receptor,AR）響應(yīng)作為研究對(duì)象,采用深度學(xué)習(xí)算法和傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)算法建立了化合物的兩種響應(yīng)的預(yù)測(cè)模型,并且得到了令人滿意的結(jié)果。本論文主要包括以下幾個(gè)方面的內(nèi)容:（1）闡述了化合物毒性預(yù)測(cè)的研究進(jìn)展,并詳細(xì)介紹了傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)算法以及深度學(xué)習(xí)算法的基本原理。（2）為建立準(zhǔn)確的化合物ARE響應(yīng)的預(yù)測(cè)模型,我們基于Tox21數(shù)據(jù)中的ARE響應(yīng)數(shù)據(jù),首先計(jì)算兩種類型的分子結(jié)構(gòu)特征（包括傳統(tǒng)的分子結(jié)構(gòu)描述符和分子指紋特征）,然后結(jié)合多種深度學(xué)習(xí)算法以及傳... 

【文章來源】：蘭州大學(xué)甘肅省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：66 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

RNN和LSTM網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)

1 表示的是當(dāng)前神經(jīng)元的輸入。σ表示 sigmoid 函數(shù)。1.2.6 卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)CNN[26]是一種用于處理多通道輸入數(shù)據(jù)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。CNN 具有特殊的權(quán)值共享網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，這使得 CNN 更類似于生物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，此外，權(quán)值共享降低了網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜度，而且減少了權(quán)值的數(shù)量，能有效避免過擬合問題的發(fā)生。此外，CNN能夠從較低級(jí)別的特征中提取更高級(jí)別的特征。典型 CNN 的體系是由三種類型的網(wǎng)絡(luò)組成，即卷積層、池化層和全連接層。卷積層中的每個(gè)單元通過濾波器組及特征映射的局部區(qū)域與前一層網(wǎng)絡(luò)相連。原始數(shù)據(jù)特征通過卷積處理之后，被輸入非線性激活函數(shù)來形成新的特征映射。池化層通過降低特征映射的維度來創(chuàng)建不變性濾波器以獲得較小的移位和形變。每個(gè)特征映射的池化層連接至其先前對(duì)應(yīng)的卷積層。池化層計(jì)算每個(gè)特征映射的局部區(qū)域的最大值。然后，卷積和池化由一個(gè)或多個(gè)全連接層連接堆疊來形成高級(jí)特征[27]。

需要更先進(jìn)的算法來構(gòu)建更可靠的毒性預(yù)測(cè)模型。1.4 本論文的研究目的及方法1.4.1 研究目的近年來，隨著深度學(xué)習(xí)[20]的迅速發(fā)展，越來越多的深度學(xué)習(xí)算法被用于物理學(xué)、生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)圖像診斷等領(lǐng)域。幾種有前景的深度學(xué)習(xí)方法已用于小分子毒性評(píng)估。例如：深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（DNN）被用于預(yù)測(cè)藥物誘導(dǎo)的肝損傷[49]，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）被用于預(yù)測(cè)藥物的急性口服毒性[50]。深度學(xué)習(xí)方法有諸多優(yōu)勢(shì)：首先，深度學(xué)習(xí)不需要特征篩選，可以最大限度地利用所提取的分子特征。其次，深度學(xué)習(xí)集成了多層網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，可以實(shí)現(xiàn)分子特征的集成和選擇性激活，可以避免過擬合問題。第三，深度學(xué)習(xí)包含不同的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，可以從不同的角度分析毒性分類問題�？梢姡瑐鹘y(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)算法和新興的深度學(xué)習(xí)算法具有廣泛的應(yīng)用前景，且具有相當(dāng)?shù)目煽啃浴?

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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