核受體Nur77是由立早基因NR4A1編碼的孤兒受體,在腫瘤中發(fā)揮著相當復(fù)雜和廣泛的生物學功能,參與腫瘤的增殖,凋亡,代謝,轉(zhuǎn)移以及血管生成等病理過程,被看作是一個良好的藥物作用靶標。分化抑制因子-1（Inhibitorof differentiation 1,ID1）的蛋白降解機制紊亂與腫瘤發(fā)生發(fā)展的演進過程密切相關(guān)。如果能有效的調(diào)控ID1在腫瘤中的蛋白表達,對于眾多疾病的治療具有十分重要的意義。在本文中,我們報道了核受體Nur77在結(jié)腸癌細胞中可以不依賴轉(zhuǎn)錄功能調(diào)控分化抑制因子-1的泛素化途徑降解。我們研究發(fā)現(xiàn),在結(jié)腸癌細胞系中過表達Nur77蛋白會降低ID1的表達,而敲低Nur77會上調(diào)ID1的表達,因此Nur77和ID1的表達呈負相關(guān)。qRT-PCR實驗結(jié)果顯示ID1的mRNA水平并沒有隨著Nur77表達量的多少發(fā)生明顯變化,這揭示Nur77在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)ID1蛋白的表達量。Smurf2蛋白是參與ID1泛素化降解的E3連接酶。通過過表達和敲低Smurf2和Nur77,我們發(fā)現(xiàn)Nur77和Smurf2都可以明顯縮短ID1的降解半衰期,降低其蛋白穩(wěn)定性。我們在結(jié)腸癌細胞HCT11... 

【文章來源】：廈門大學福建省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：72 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖１．核受體Ｎｕｒ７７的結(jié)構(gòu)??

結(jié)構(gòu)和疾病治療??ｅｌａｓｔｒｏｌ），又叫南蛇藤素，分子式為Ｃ２９Ｈ３８０蛇藤屬植物中分離出的活性較髙的五環(huán)三萜萜還包含其他一些天然的治療化合物，如乳香酸及其合成衍生物ＣＤＤＯ?Ｑ－ｃｙａｎｏ＾Ｕ－ｄｉｏｘ公藤紅素屬于一小類三萜醌甲基化物的天然軌道的能量表明，位于Ａ環(huán)Ｃ２和位于Ｂ環(huán)Ｃ６很高的敏感性。它可以和含有親核性的巰基成產(chǎn)物。這似乎是雷公藤紅素可影響多種蛋方面蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)也可以調(diào)控同雷公藤紅素產(chǎn)物［５２］。此外，減少二氫雷公藤紅素中奎寧Ｆ－ｋＢ信號通路的激活［５３］。??ＯＨ??

圖３．腫瘤細胞和動物模型中雷公藤紅素調(diào)控的分子靶點??Ｆｉｇ３．?Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ?ｔａｒｇｅｔ（ｓ）?ｍｏｄｕｌａｔｅｄ?ｂｙ?ｃｅｌａｓｔｒｏｌ?ｉｎ?ｔｕｍｏｒ?ｃｅｌｌｓ?ａｎｄ??ａｎｉｍａｌ?ｍｏｄｅｌｓ??（摘自：Ｒａｄｈａｍａｎｉ?Ｋａｎｎａｉｙａｒｔ，Ｃａｎｃｅｒ?ｌｅｔｔｅｒ，２０１１）??雷公藤紅素作為一個活性突出的天然產(chǎn)物調(diào)控著炎癥和腫瘤中的多個生??病理過程，它所發(fā)揮的功能的具體調(diào)控的分子機制也一直是熱門的研究熱點。??多研究己經(jīng)提供了一些新的分子作為炎癥標志物，被用來探索抑制炎癥的機??［６１］。包括腫瘤壞死因子（Ｘ，白介素因子－６，白介素－８，干擾素－Ｙ，誘導型一氧??氮合酶等ｆ６２＂６４１。雷公藤紅素己被證明能夠在如單核細胞、巨噬細胞、白細胞、??膠質(zhì)細胞、外周血單核細胞、平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞等細胞中抑制由脂多糖，??擾素－Ｙ誘導的炎癥所表達的促炎因子［５７，６５，６６］。１＾等報道雷公藤紅素可以抑制??


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