真菌活性次級代謝產物一直是新藥開發(fā)的重要來源,目前很多真菌來源的化合物及其衍生物已經是市場上銷售的藥品。橘青霉作為降血脂藥物美伐他汀的產生菌,引起了科研人員的廣泛關注。目前已從橘青霉中分離得到約200種次級代謝產物,其中包括呋喃酮類、喹啉類、吡咯烷生物堿類等,這表明橘青霉產生次級代謝產物的能力強大。橘青霉的次級代謝產物中不乏生物活性顯著的化合物,但目前僅對美伐他汀和橘霉素的生物合成基因簇有詳細的分析。對橘青霉進行全基因組測序,解析橘青霉次級代謝產物基因簇,對于靶向地挖掘橘青霉的活性次級代謝產物有重要意義。真菌天然產物中有一類化合物被稱為非核糖體肽類化合物。非核糖體多肽類是自然界中經由非核糖體肽合成途徑,在非核糖體肽合成酶的作用下合成的一系列結構復雜種類繁多的化合物。非核糖體肽合成酶是一類多功能蛋白復合體,能識別、激活轉運氨基酸底物按特定順序合成非核糖體肽。根據(jù)非核糖體肽合成酶的結構可將其分為單模塊非核糖體肽合成酶和多模塊非核糖體肽合成酶。單模塊合成酶的結構較為簡單,通常缺失縮合結構域,且在真菌中非常保守。目前已知的真菌單模塊非核糖體肽合成酶有兩種類型（NRPS:A-T-TE和NRPS:... 

【文章來源】：西南大學重慶市 211工程院校 教育部直屬院校

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【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

次級代謝產物發(fā)掘手段[11]

8圖 1. 2 分析次級代謝產物和生物合成基因簇的計算工具和數(shù)據(jù)庫[12]Figure1.2 The computational tools and databases for secondary metabolites and biosynthetic geneclusters analyse首先可以將全基因組數(shù)據(jù)上傳至 antiSMASH 預測可能產生天然產物的基因簇，然后將感興趣的基因簇在 2ndfind 網(wǎng)站進行更為準確詳盡的基因功能預測，再在NCBI 中對 2ndfind 網(wǎng)站所給出的結果進行進一步的分析。針對于一個特定的基因簇，通常可以通過對基因的過表達和敲除來探尋其合成的天然產物。如圖 1.3 所示，A 中 easA 和 easB 分別編碼非核糖體多肽合成酶和聚酮合成酶，基因敲除菌株發(fā)酵對比野生型菌株代謝譜的變化，導致 emericellamides 的發(fā)現(xiàn)；圖 1.3 B 中在乙

圖 1.3 基于分子生物學方法發(fā)掘新的次級代謝產物[10]Figure1.3 Discovery of new secondary metabolites by molecular biology based atrategies絲狀真菌的次級代謝產物生物合成由一個復雜的調控網(wǎng)絡調控[13]�；谡婢恼{控網(wǎng)絡，還可以通過表觀遺傳的方法來挖掘其次級代謝產物。自 2004 年 Bok等人在構巢曲霉中發(fā)現(xiàn)可以全局性調控次級代謝產物合成的調控因子 LeaA 以來，VeA 等全局性調控因子也相繼被發(fā)現(xiàn)�？梢酝ㄟ^本地 Blast 等手段對比得到其他菌株中可能的全局性調控因子，通過表觀遺傳學手段來調控次級代謝產物的生成。

【參考文獻】：
期刊論文
[1]后基因組時代的真菌天然產物發(fā)現(xiàn)[J]. 李偉,吳廣畏,楊玉萍,尹文兵.  菌物學報. 2015(05)
[2]海洋來源真菌Penicillium citrinum中的一個新桔霉素衍生物（英文）[J]. 倪敏,林偉鈴,楊鵬,毛水春.  藥學學報. 2015(02)
[3]非核糖體肽合成酶催化的非常規(guī)裝配模式[J]. 潘海學,唐功利.  微生物學通報. 2013(10)
[4]非核糖體肽合成酶的末端硫酯酶與多肽環(huán)化[J]. 方劍,朱鵬,嚴小軍.  中國生物化學與分子生物學報. 2013(07)
[5]根癌農桿菌介導絲狀真菌遺傳轉化的影響因子研究進展[J]. 錢科,胡昌華.  中國醫(yī)藥指南. 2012(09)
[6]海洋來源真菌Penicillium citrinum中的一個新半縮醛類化合物（英文）[J]. 倪敏,周曉燕,何烜,顧謙群.  藥學學報. 2011(09)
[7]常山胡柚皮中的一個新化合物(英文)[J]. 趙雪梅,葉興乾,朱大元.  藥學學報. 2008(12)
[8]非核糖體肽合成酶（NRPSs）作用機理與應用的研究進展[J]. 王世媛.  微生物學報. 2007(04)
[9]生物堿的研究進展[J]. 周賢春,何春霞,蘇力坦·阿巴白克力.  生物技術通訊. 2006(03)
[10]非核糖體肽合成酶主要結構域的研究進展[J]. 鄭宗明,顧曉波,俞海青,梁鳳來,劉如林.  中國抗生素雜志. 2005(02)

碩士論文
[1]普洱茶及兩株三七源真菌的次生代謝產物的分離提純和生物活性成分的研究[D]. 李琪玲.云南大學 2016
[2]橘青霉veA的全局性調控作用及其分子機制[D]. 鄭躍亮.西南大學 2015



本文編號：3558735