目的 磷酸二酯酶9（PDE9）是治療阿爾茨海默癥（AD）的新的作用靶點(diǎn),其抑制劑顯示出治療AD的良好前景,引起了國(guó)際制藥企業(yè)的廣泛關(guān)注,目前國(guó)內(nèi)對(duì)于PDE9抑制劑的研究較少。本課題旨在對(duì)現(xiàn)有PDE9抑制劑化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾,找到全新的并具有高度PDE9A抑制活性的化合物結(jié)構(gòu),并進(jìn)行成藥性的初步研究,找到有進(jìn)一步開(kāi)發(fā)價(jià)值的先導(dǎo)化合物,為該靶點(diǎn)的繼續(xù)研究提供科學(xué)依據(jù)。方法 在充分文獻(xiàn)調(diào)研的基礎(chǔ)上,采用藥物化學(xué)手段（Medicinal Chemistry）,以PF-04447943為先導(dǎo)化合物,運(yùn)用生物電子等排體（環(huán)等價(jià)）方法,構(gòu)建新的PDE9抑制劑基本母核骨架,將母核骨架分為母核、A部、B部、B部側(cè)鏈、C部并進(jìn)行結(jié)構(gòu)變換和構(gòu)效關(guān)系研究,設(shè)計(jì)并合成化合物,對(duì)化合物進(jìn)行PDE9酶學(xué)活性評(píng)價(jià)后做進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾,找到理想的化合物。結(jié)果 本課題設(shè)計(jì)合成了系列化合物,經(jīng)過(guò)測(cè)試,找到了兩個(gè)結(jié)構(gòu)骨架,以化合物24、27為代表的五元環(huán)模塊化合物,酶學(xué)活性達(dá)到1-2nM,與PF-04447943相當(dāng),以化合物14為代表的四元環(huán)模塊化合物,體外酶學(xué)活性可以達(dá)到10 nM,且經(jīng)過(guò)穩(wěn)定性測(cè)試,化合物14的人肝微粒... 

【文章來(lái)源】：山東中醫(yī)藥大學(xué)山東省

【文章頁(yè)數(shù)】：74 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

圖３肝微粒體穩(wěn)定性與ＣＩ?ｏｇＰ的關(guān)系研究??本課題對(duì)上述化合物進(jìn)行了人體外肝微粒體穩(wěn)定性研宄，取３０?ｍｉｎ和６０?ｍｉｎ的??

化合物2的產(chǎn)擠NMR

化合物11的1王l-卜MR

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]老年癡呆的發(fā)病機(jī)制與藥物治療綜述[J]. 呂秀霞,姜?jiǎng)?韓磊.  中國(guó)療養(yǎng)醫(yī)學(xué). 2016(04)
[2]磷酸二酯酶4作為改善認(rèn)知藥物作用靶點(diǎn)的研究進(jìn)展[J]. 汪海濤,徐江平.  國(guó)際藥學(xué)研究雜志. 2016(01)
[3]阿爾茨海默病流行病學(xué)特征及危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展[J]. 崔增偉,陳繼彬.  慢性病學(xué)雜志. 2014(01)
[4]阿爾茨海默病的流行病學(xué)調(diào)查現(xiàn)況[J]. 于大林,肖軍.  實(shí)用醫(yī)院臨床雜志. 2011(03)
[5]治療阿爾茨海默病藥物的研究進(jìn)展[J]. 王子紅,文彬,潘國(guó)際,鄭家富.  中國(guó)臨床康復(fù). 2002(19)

博士論文
[1]磷酸二酯酶-4抑制劑FFPM對(duì)阿爾茨海默病的防治作用及機(jī)制的研究[D]. 郭海彪.南方醫(yī)科大學(xué) 2016



本文編號(hào)：3557430