紫杉醇（PTX）作為一種抗癌藥物,被廣泛應(yīng)用于眾多實(shí)體腫瘤的治療。但是,PTX在水中的溶解性差,極大地限制了其在腫瘤治療領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展和應(yīng)用。為解決這一難題,一個(gè)可行的方案是將PTX制備成納米制劑,從而增加PTX在水中的溶解度;同時(shí),腫瘤組織增強(qiáng)的滲透和滯留效應(yīng)可以進(jìn)一步促使PTX納米制劑在腫瘤組織的聚集�；诖�,科研工作者都致力于研發(fā)低毒高效的聚合物基納米藥物。然而,這些納米制劑都普遍存在PTX擔(dān)載量過(guò)低（小于20wt%）的問(wèn)題。為了保證藥物的成功擔(dān)載,需要大量使用助劑或表面活性劑,因而增加了潛在的系統(tǒng)毒性。因此,如何制備一種具有超高PTX擔(dān)載量的藥物制劑,可以同時(shí)滿(mǎn)足高療效、低毒性的要求,就變成了一個(gè)非常有挑戰(zhàn)的課題。在本論文中,利用二聚體在水中自組裝的性質(zhì),我們將PTX修飾為二聚體前藥,系統(tǒng)研究了二聚體前藥策略對(duì)納米制劑的載藥量、自遞送以及腫瘤聯(lián)合治療的影響。通過(guò)調(diào)控二聚體前藥的連接單元,全面考察了酯鍵、二硫鍵、單硫鍵和縮硫酮鍵對(duì)藥物釋放及腫瘤組織選擇性的影響。主要結(jié)果如下:（1）合成了一系列以酶敏感基團(tuán)和還原敏感基團(tuán)作為連接單元的PTX二聚體,且反應(yīng)條件溫和,結(jié)構(gòu)可控,制備方... 

【文章來(lái)源】：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)安徽省 211工程院校 985工程院校

【文章頁(yè)數(shù)】：133 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖１．２抗腫瘤納米藥物的發(fā)展歷程??

１．２）?［３］。納米藥物的研究也己經(jīng)推動(dòng)了包括醫(yī)藥、診斷成像試劑、體外診斷以及??理療器械等產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展。然而，納米藥物從實(shí)驗(yàn)室走到臨床需要克服諸多障??礙與困難（圖１．３）?Ｗ。從材料的設(shè)計(jì)，到細(xì)胞水平評(píng)價(jià)，到小鼠活體檢驗(yàn)，再??到大型動(dòng)物如猴子驗(yàn)證療效，最后到患者的臨床實(shí)驗(yàn)：一期于健康人身上評(píng)價(jià)安??全性和藥代動(dòng)力學(xué)分布，確定合適給藥劑量；二期于少數(shù)患者身上評(píng)價(jià)療效；三??期于更大范圍的患者，進(jìn)一步評(píng)價(jià)安全性和有效性；四期再進(jìn)行長(zhǎng)期安全性的評(píng)??估。能夠通過(guò)層層關(guān)卡直到最后上市的藥物己經(jīng)寥寥無(wú)幾。??Ｗ「．．．．．．．．．Ｖ：：；．．．．．．．．．．．?ｂ￣－ａｄｅ??????．１７！??Ｆｉｒｓｔ?ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ－???ａｇｅｎｔ?ｔｏ??ｆ．?ｉｐｏｓｏｍｅ?ｒｅｌｅａｓｅ?ｐｄｙｔｎｅｒ??????ｆ????Ｊ?????????￣．．ｉ??Ｐｒｏｔｅｉｎ?ｐｒｅｄｉｃｔ?ＥＰＲ??ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ?ｓｙｓｔｅｍ?ｆｗ?ｉｏｎｉｃ?Ｏｉｓｃｏｖ？ｒｙ?Ｉ?Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ?Ｆｉｒｓｔ?ｔａｒｇｅｔｅｄ?ｓｉＲＮＡ?ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ?ａｎｄ?ｎａｎｏ－??ｖｖａｓ?ｍｏｌｅｃｕｌｅ?ａｎｄ?ｏｆ?ｔｈｅ?ＥＰＲ?｜?ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ?｛Ｏｏｘｉｌ）?ｐｏｉｙｍｅｒｌｃ?ＮＰ?（ＣＡｌＡＡ－０１｝?ｆｏｒ?ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ?ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ??ｐｕｂｌｉ＾＾ｄ＾＊?ｍａｃｒｏｍｄｅｃｏｌｅｓ

靜脈給藥后到藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部發(fā)揮療效，需要經(jīng)歷５個(gè)步驟：??血液循環(huán)，通過(guò)血管的滲漏在腫瘤組織聚集，從腫瘤組織滲透到達(dá)腫瘤細(xì)胞，被??腫瘤細(xì)胞攝取，最終，在細(xì)胞內(nèi)釋放藥物（圖１．４）?Ｗ。要想使總的遞送效率最??高（腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物／注射的藥物），需使以上每一步都達(dá)到較高水準(zhǔn)，中間任??何一步效率過(guò)低都會(huì)導(dǎo)致最終效果大打折扣。舉例來(lái)說(shuō)，Ｄｏｘｉｌ雖然降低了毒副??作用，卻沒(méi)有提高療效。這是因?yàn)椋模铮椋祀m有較長(zhǎng)的血液循環(huán)，在腫瘤組織的??聚集也比小分子阿霉素多很多，但是它滯留在腫瘤血管周?chē)郏梗�，并沒(méi)有進(jìn)一步滲??透到腫瘤組織，到達(dá)腫瘤細(xì)胞，因而，相對(duì)于小分子來(lái)說(shuō)，它的療效并沒(méi)有提高??［１０］??〇??�。瑁�?只?Ｃａｓｃａｄｅ?ｏｆ?Ｃａｎｃｅｒ?Ｄｒｕｇ?Ｄｅｌｉｖｅｒｙ??Ｉｆ?雜說(shuō)一參＾＾??？?？?？?？?Ｄｒｕｇ?ｊＲｅｌｅ＾ｓ？??ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ??＾?Ｔｏ?ｂｅ?ｔｈｅｒｅ????ｚ?Ｔｏ?ｂｅ?ｆｒｅｅ??５－ＳｔｅｐＣ４Ｐ／ｆｆＯｉｓｃａｄｅＪ＞?Ｑ?＝?ＱＣＸ?Ｘ?Ｘ?Ｑ，?Ｘ??圖１．４納米材料遞送小分子藥物的全過(guò)程??１．１．２．１血液循環(huán)??當(dāng)納米藥物進(jìn)入生理環(huán)境（如血液、血漿和組織間液），由于納米顆粒自身??４??

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]The exciting potential of nanotherapy in brain-tumor targeted drug delivery approaches[J]. Vivek Agrahari.  Neural Regeneration Research. 2017(02)



本文編號(hào)：3543420