具有超高載藥量的紫杉醇二聚體納米前藥用于腫瘤治療
發(fā)布時間:2021-12-19 00:16
紫杉醇(PTX)作為一種抗癌藥物,被廣泛應用于眾多實體腫瘤的治療。但是,PTX在水中的溶解性差,極大地限制了其在腫瘤治療領域的進一步發(fā)展和應用。為解決這一難題,一個可行的方案是將PTX制備成納米制劑,從而增加PTX在水中的溶解度;同時,腫瘤組織增強的滲透和滯留效應可以進一步促使PTX納米制劑在腫瘤組織的聚集;诖,科研工作者都致力于研發(fā)低毒高效的聚合物基納米藥物。然而,這些納米制劑都普遍存在PTX擔載量過低(小于20wt%)的問題。為了保證藥物的成功擔載,需要大量使用助劑或表面活性劑,因而增加了潛在的系統(tǒng)毒性。因此,如何制備一種具有超高PTX擔載量的藥物制劑,可以同時滿足高療效、低毒性的要求,就變成了一個非常有挑戰(zhàn)的課題。在本論文中,利用二聚體在水中自組裝的性質(zhì),我們將PTX修飾為二聚體前藥,系統(tǒng)研究了二聚體前藥策略對納米制劑的載藥量、自遞送以及腫瘤聯(lián)合治療的影響。通過調(diào)控二聚體前藥的連接單元,全面考察了酯鍵、二硫鍵、單硫鍵和縮硫酮鍵對藥物釋放及腫瘤組織選擇性的影響。主要結(jié)果如下:(1)合成了一系列以酶敏感基團和還原敏感基團作為連接單元的PTX二聚體,且反應條件溫和,結(jié)構可控,制備方...
【文章來源】:中國科學技術大學安徽省 211工程院校 985工程院校
【文章頁數(shù)】:133 頁
【學位級別】:博士
【部分圖文】:
圖1.2抗腫瘤納米藥物的發(fā)展歷程??
1.2)?[3]。納米藥物的研究也己經(jīng)推動了包括醫(yī)藥、診斷成像試劑、體外診斷以及??理療器械等產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展。然而,納米藥物從實驗室走到臨床需要克服諸多障??礙與困難(圖1.3)?W。從材料的設計,到細胞水平評價,到小鼠活體檢驗,再??到大型動物如猴子驗證療效,最后到患者的臨床實驗:一期于健康人身上評價安??全性和藥代動力學分布,確定合適給藥劑量;二期于少數(shù)患者身上評價療效;三??期于更大范圍的患者,進一步評價安全性和有效性;四期再進行長期安全性的評??估。能夠通過層層關卡直到最后上市的藥物己經(jīng)寥寥無幾。??W「.........V::;...........?b ̄-ade??????.17!??First?controlled-???agent?to??f.?iposome?release?pdytner??????f????J????????? ̄..i??Protein?predict?EPR??structure?system?fw?ionic?Oiscov?ry?I?Liposomal?First?targeted?siRNA?biomarkers?and?nano-??vvas?molecule?and?of?the?EPR?|?doxorubicin?{Ooxil)?poiymerlc?NP?(CAlAA-01}?for?predicting?therapeutic??publi^^d^*?macromdecoles
靜脈給藥后到藥物進入腫瘤細胞內(nèi)部發(fā)揮療效,需要經(jīng)歷5個步驟:??血液循環(huán),通過血管的滲漏在腫瘤組織聚集,從腫瘤組織滲透到達腫瘤細胞,被??腫瘤細胞攝取,最終,在細胞內(nèi)釋放藥物(圖1.4)?W。要想使總的遞送效率最??高(腫瘤細胞內(nèi)的藥物/注射的藥物),需使以上每一步都達到較高水準,中間任??何一步效率過低都會導致最終效果大打折扣。舉例來說,Doxil雖然降低了毒副??作用,卻沒有提高療效。這是因為,Doxil雖有較長的血液循環(huán),在腫瘤組織的??聚集也比小分子阿霉素多很多,但是它滯留在腫瘤血管周圍[9],并沒有進一步滲??透到腫瘤組織,到達腫瘤細胞,因而,相對于小分子來說,它的療效并沒有提高??[10]??〇??。瑁?只?Cascade?of?Cancer?Drug?Delivery??If?雜說一參^^??????????Drug?jRele^s???penetration??^?To?be?there????z?To?be?free??5-StepC4P/ffOiscadeJ>?Q?=?QCX?X?X?Q,?X??圖1.4納米材料遞送小分子藥物的全過程??1.1.2.1血液循環(huán)??當納米藥物進入生理環(huán)境(如血液、血漿和組織間液),由于納米顆粒自身??4??
【參考文獻】:
期刊論文
[1]The exciting potential of nanotherapy in brain-tumor targeted drug delivery approaches[J]. Vivek Agrahari. Neural Regeneration Research. 2017(02)
本文編號:3543420
【文章來源】:中國科學技術大學安徽省 211工程院校 985工程院校
【文章頁數(shù)】:133 頁
【學位級別】:博士
【部分圖文】:
圖1.2抗腫瘤納米藥物的發(fā)展歷程??
1.2)?[3]。納米藥物的研究也己經(jīng)推動了包括醫(yī)藥、診斷成像試劑、體外診斷以及??理療器械等產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展。然而,納米藥物從實驗室走到臨床需要克服諸多障??礙與困難(圖1.3)?W。從材料的設計,到細胞水平評價,到小鼠活體檢驗,再??到大型動物如猴子驗證療效,最后到患者的臨床實驗:一期于健康人身上評價安??全性和藥代動力學分布,確定合適給藥劑量;二期于少數(shù)患者身上評價療效;三??期于更大范圍的患者,進一步評價安全性和有效性;四期再進行長期安全性的評??估。能夠通過層層關卡直到最后上市的藥物己經(jīng)寥寥無幾。??W「.........V::;...........?b ̄-ade??????.17!??First?controlled-???agent?to??f.?iposome?release?pdytner??????f????J????????? ̄..i??Protein?predict?EPR??structure?system?fw?ionic?Oiscov?ry?I?Liposomal?First?targeted?siRNA?biomarkers?and?nano-??vvas?molecule?and?of?the?EPR?|?doxorubicin?{Ooxil)?poiymerlc?NP?(CAlAA-01}?for?predicting?therapeutic??publi^^d^*?macromdecoles
靜脈給藥后到藥物進入腫瘤細胞內(nèi)部發(fā)揮療效,需要經(jīng)歷5個步驟:??血液循環(huán),通過血管的滲漏在腫瘤組織聚集,從腫瘤組織滲透到達腫瘤細胞,被??腫瘤細胞攝取,最終,在細胞內(nèi)釋放藥物(圖1.4)?W。要想使總的遞送效率最??高(腫瘤細胞內(nèi)的藥物/注射的藥物),需使以上每一步都達到較高水準,中間任??何一步效率過低都會導致最終效果大打折扣。舉例來說,Doxil雖然降低了毒副??作用,卻沒有提高療效。這是因為,Doxil雖有較長的血液循環(huán),在腫瘤組織的??聚集也比小分子阿霉素多很多,但是它滯留在腫瘤血管周圍[9],并沒有進一步滲??透到腫瘤組織,到達腫瘤細胞,因而,相對于小分子來說,它的療效并沒有提高??[10]??〇??。瑁?只?Cascade?of?Cancer?Drug?Delivery??If?雜說一參^^??????????Drug?jRele^s???penetration??^?To?be?there????z?To?be?free??5-StepC4P/ffOiscadeJ>?Q?=?QCX?X?X?Q,?X??圖1.4納米材料遞送小分子藥物的全過程??1.1.2.1血液循環(huán)??當納米藥物進入生理環(huán)境(如血液、血漿和組織間液),由于納米顆粒自身??4??
【參考文獻】:
期刊論文
[1]The exciting potential of nanotherapy in brain-tumor targeted drug delivery approaches[J]. Vivek Agrahari. Neural Regeneration Research. 2017(02)
本文編號:3543420
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