發(fā)布時間：2021-11-27 12:43

　　目的:蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2是新的抗腫瘤藥物研究靶點。為尋找新的具有較強抗腫瘤活性的SHP2抑制劑,本課題以文獻報道的SHP2抑制劑GS493,SHP836等為先導化合物,設計、合成了苯磺酸和吡嗪胺兩類新的衍生物;測試了苯磺酸類衍生物對SHP2蛋白活性中心的抑制作用;在細胞水平測試了所有化合物對人乳腺癌細胞MDA-MB-231和非小細胞肺癌NCI-H1975的增殖抑制活性;選擇活性較好的化合物I_f、II_e進行計算機輔助的分子動力學研究,以探討它們與SHP2作用的具體模式及對SHP2的選擇性。方法:1.目標化合物的設計與合成:（1）保留GS493的苯基腙吡唑啉酮以及磺酸基團,用內(nèi)脂環(huán)或酰胺代替1位苯環(huán)的硝基,3位苯環(huán)的硝基替換為氟、甲氧基等基團,設計了12個目標化合物I_a-I_l。其合成方法為:對硝基苯甲酸經(jīng)酰氯化,再與胺反應形成酰胺,然后再將其硝基還原,重氮化,還原,得到N-取代-4-肼基苯甲酰胺中間體;對氨基苯磺酸經(jīng)過重氮化,與取代苯甲酰乙酸乙酯耦合得到4-{2-[1-乙氧基-3-（4-取代）-1... 

【文章來源】：武漢科技大學湖北省

【文章頁數(shù)】：105 頁

【學位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
前言
    1 蛋白酪氨酸磷酸酶SHP
    2 SHP2與腫瘤的關系
    3 SHP2抑制劑研究概況
        3.1 SHP2抑制劑
        3.2 SHP2變構酶抑制劑
第一章 目標化合物的設計、合成和表征
    1 目標化合物的結構及其合成路線設計
        1.1 基于SHP2活性中心抑制的苯基腙吡唑酮衍生物的結構設計
        1.2 吡嗪胺類SHP2變構酶抑制劑的結構設計
        1.3 目標化合物合成路線設計
    2 目標化合物的合成
        2.1 實驗器材與試劑
        2.2 實驗步驟
    3 目標化合物的結構表征
    4 合成實驗討論
第二章 目標化合物的生物活性測試
    1 材料和方法
        1.1 SHP2蛋白活性測試
        1.2 MTT法
        1.3 化合物II_e對NCI-H1975細胞凋亡的影響
    2 結果與討論
        2.1 苯基腙吡唑酮衍生物I_a-I_l體外抑制SHP2蛋白活性
        2.2 目標化合物對肺癌細胞NCI-H1975 和人乳腺癌細胞MDA-MB231 增殖活性影響
        2.3 化合物II_e誘導NCI-H1975細胞凋亡
    3 結論
第三章 基于計算機輔助的分子動力學研究
    1 材料和方法
        1.1 分子對接
        1.2 化合物I_f、GS493、II_e和SHP099與SHP2蛋白的分子動態(tài)模擬
        1.3 分子對接和分子動態(tài)模擬分析目標化合物對PTP家族蛋白的選擇性
    2 結果與討論
        2.1 目標化合物與SHP2蛋白的分子對接結果
        2.2 化合物I_f、GS493、II_e和 SHP099與SHP2蛋白的分子動態(tài)模擬結果
        2.3 基于分子對接和分子動態(tài)模擬分析目標化合物對于PTP家族蛋白的選擇性結果
    3 結論
結論與展望
參考文獻
綜述
    參考文獻
致謝
附錄1 攻讀碩士學位期間發(fā)表的論文
附錄2 部分化合物圖譜


【參考文獻】：
期刊論文
[1]蛋白酪氨酸激酶抑制劑的研究進展[J]. 李欣,高金恒,陳國良.  沈陽藥科大學學報. 2011(12)
[2]Shp2,a novel oncogenic tyrosine phosphatase and potential therapeutic target for human leukemia[J]. Rongzhen Xu~1 ~1Department of Hematology,Second Affiliated Hospital,School of Medicine,Zhejiang University,Hangzhou 310009,China.  Cell Research. 2007(04)
[3]Shp2-mediated molecular signaling in control of embryonic stem cell self-renewal and differentiation[J]. Gen-Sheng Feng~1 ~1Programs in Signal Transduction and Stem Cells and Regeneration,Burnham Institute for Medical Research,10901 N.Torrey Pines Rd,La Jolla,CA 92037,USA.  Cell Research. 2007(01)



本文編號：3522314