抗腫瘤核酸藥物陽離子納米載體的研究進(jìn)展
發(fā)布時(shí)間：2021-11-06 04:35
<正>腫瘤的本質(zhì)是一種"基因病",其發(fā)生、發(fā)展和復(fù)發(fā)與基因密切相關(guān)。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步與發(fā)展,基因治療時(shí)代悄然而至,越來越多的研究工作者選擇具有抗腫瘤活性的核酸藥物,將其導(dǎo)入靶細(xì)胞,通過調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)實(shí)現(xiàn)抗腫瘤效果[1]。核酸藥物主要包括小干擾RNA （small interfering RNA,siRNA）、微小RNA（microRNA,miRNA）、
【文章來源】：中國醫(yī)藥生物技術(shù). 2020,15(04)
【文章頁數(shù)】：8 頁
【部分圖文】：
陽離子脂質(zhì)C12M的化學(xué)結(jié)構(gòu)
⑴p H敏感型：針對腫瘤組織（pH 6.5～7.2）和內(nèi)涵體（p H 4～5）等弱酸性環(huán)境可以構(gòu)建p H敏感型陽離子脂質(zhì)體或脂質(zhì)納米粒，因其能夠在靶部位控制釋放，通常具有較好的轉(zhuǎn)染效果。YSK05是一種p H敏感的陽離子脂質(zhì)（圖2）。研究報(bào)道，YSK05可以與其他磷脂材料混合制得p H敏感脂質(zhì)體，可以將si RNA、anti-mi RNA oligonucleotide和p DNA有效遞送至肝癌細(xì)胞[14-16]。YSK05分子結(jié)構(gòu)中含有p H敏感基團(tuán)N-甲基哌啶，其在酸性條件下荷正電（p Ka=6.6），能夠固縮核酸；其在中性環(huán)境下失去正電荷，通過Apo-E介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，在內(nèi)涵體酸性環(huán)境下，YSK05轉(zhuǎn)變?yōu)榱蔷�，脂質(zhì)體變?yōu)榉欠�(wěn)定結(jié)構(gòu)，與內(nèi)涵體膜融合，使得核酸從內(nèi)涵體釋放至胞漿中[14]。與傳統(tǒng)的陽離子脂質(zhì)DOTAP、DOSPA相比，采用YSK05制備的陽離子脂質(zhì)體雖然細(xì)胞攝取率較低，但卻顯示出較強(qiáng)的基因沉默效率和較低的細(xì)胞毒性[14-15]。⑵氧化還原敏感型：細(xì)胞質(zhì)中存在大量谷胱甘肽（glutathione,GSH），其濃度比細(xì)胞外或者血液中高100～1000倍[17]，致使細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)還原性環(huán)境。依據(jù)這一特性，Candiani等[18]采用二硫鍵將兩分子三嗪類陽離子脂質(zhì)連接在一起形成具有氧化還原敏感特性的陽離子脂質(zhì)SS14（圖3），采用薄膜法將DOPC、DOPE和SS14按摩爾比為16.7:33.3:50制備陽離子脂質(zhì)體，用該載體負(fù)載p EGFP-N1，轉(zhuǎn)染人惡性腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞U87-MG，其轉(zhuǎn)染效率比Lipofectamine 2000高2.7倍；GSH耗竭/飽滿實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，GSH可特異性地誘導(dǎo)p EGFP-N1體外釋放，細(xì)胞內(nèi)GSH水平與轉(zhuǎn)染效率成正相關(guān)。
陽離子聚合物作為核酸藥物遞送載體，具有安全性高、免疫原性低、結(jié)構(gòu)易于修飾等優(yōu)勢，其種類繁多，通常分為人工合成陽離子聚合物（聚乙烯亞胺、聚酰胺-胺型樹枝狀聚合物、聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、陽離子型聚酯和多聚賴氨酸等）和天然來源陽離子聚合物（殼聚糖及其衍生物、環(huán)糊精等）。其中，多聚賴氨酸（PLL）固縮核酸能力與其分子量密切相關(guān)，分子量的增大有助于增加PLL對核酸的負(fù)載，但毒副作用也隨之增加；此外，以PLL為骨架的遞送載體進(jìn)入體內(nèi)后，易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取，從而快速從體內(nèi)清除，加之部分到達(dá)靶細(xì)胞的PLL在溶酶體中被降解失活，使得PLL的轉(zhuǎn)染效率極低，目前，有研究人員通過結(jié)構(gòu)改造提高PLL的轉(zhuǎn)染效率[23-24]、賦予載體靶向性[25]。環(huán)糊精衍生物可直接作為核酸藥物載體，也可作為連接臂或是修飾物用于核酸藥物載體的構(gòu)建[26-27]，還可通過準(zhǔn)聚輪烷或聚輪烷的形式用于核酸藥物遞送[28-29]，但存在體內(nèi)穩(wěn)定性差、內(nèi)涵體逃逸能力弱、轉(zhuǎn)染效率低等不利因素，制約其廣泛應(yīng)用。在此我們著重介紹聚乙烯亞胺、聚酰胺-胺型樹枝狀聚合物、聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、陽離子型聚酯和殼聚糖及其衍生物的應(yīng)用。2.1 聚乙烯亞胺
本文編號(hào)：3479173
【文章來源】：中國醫(yī)藥生物技術(shù). 2020,15(04)
【文章頁數(shù)】：8 頁
【部分圖文】：
陽離子脂質(zhì)C12M的化學(xué)結(jié)構(gòu)
⑴p H敏感型：針對腫瘤組織（pH 6.5～7.2）和內(nèi)涵體（p H 4～5）等弱酸性環(huán)境可以構(gòu)建p H敏感型陽離子脂質(zhì)體或脂質(zhì)納米粒，因其能夠在靶部位控制釋放，通常具有較好的轉(zhuǎn)染效果。YSK05是一種p H敏感的陽離子脂質(zhì)（圖2）。研究報(bào)道，YSK05可以與其他磷脂材料混合制得p H敏感脂質(zhì)體，可以將si RNA、anti-mi RNA oligonucleotide和p DNA有效遞送至肝癌細(xì)胞[14-16]。YSK05分子結(jié)構(gòu)中含有p H敏感基團(tuán)N-甲基哌啶，其在酸性條件下荷正電（p Ka=6.6），能夠固縮核酸；其在中性環(huán)境下失去正電荷，通過Apo-E介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，在內(nèi)涵體酸性環(huán)境下，YSK05轉(zhuǎn)變?yōu)榱蔷�，脂質(zhì)體變?yōu)榉欠�(wěn)定結(jié)構(gòu)，與內(nèi)涵體膜融合，使得核酸從內(nèi)涵體釋放至胞漿中[14]。與傳統(tǒng)的陽離子脂質(zhì)DOTAP、DOSPA相比，采用YSK05制備的陽離子脂質(zhì)體雖然細(xì)胞攝取率較低，但卻顯示出較強(qiáng)的基因沉默效率和較低的細(xì)胞毒性[14-15]。⑵氧化還原敏感型：細(xì)胞質(zhì)中存在大量谷胱甘肽（glutathione,GSH），其濃度比細(xì)胞外或者血液中高100～1000倍[17]，致使細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)還原性環(huán)境。依據(jù)這一特性，Candiani等[18]采用二硫鍵將兩分子三嗪類陽離子脂質(zhì)連接在一起形成具有氧化還原敏感特性的陽離子脂質(zhì)SS14（圖3），采用薄膜法將DOPC、DOPE和SS14按摩爾比為16.7:33.3:50制備陽離子脂質(zhì)體，用該載體負(fù)載p EGFP-N1，轉(zhuǎn)染人惡性腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞U87-MG，其轉(zhuǎn)染效率比Lipofectamine 2000高2.7倍；GSH耗竭/飽滿實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，GSH可特異性地誘導(dǎo)p EGFP-N1體外釋放，細(xì)胞內(nèi)GSH水平與轉(zhuǎn)染效率成正相關(guān)。
陽離子聚合物作為核酸藥物遞送載體，具有安全性高、免疫原性低、結(jié)構(gòu)易于修飾等優(yōu)勢，其種類繁多，通常分為人工合成陽離子聚合物（聚乙烯亞胺、聚酰胺-胺型樹枝狀聚合物、聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、陽離子型聚酯和多聚賴氨酸等）和天然來源陽離子聚合物（殼聚糖及其衍生物、環(huán)糊精等）。其中，多聚賴氨酸（PLL）固縮核酸能力與其分子量密切相關(guān)，分子量的增大有助于增加PLL對核酸的負(fù)載，但毒副作用也隨之增加；此外，以PLL為骨架的遞送載體進(jìn)入體內(nèi)后，易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取，從而快速從體內(nèi)清除，加之部分到達(dá)靶細(xì)胞的PLL在溶酶體中被降解失活，使得PLL的轉(zhuǎn)染效率極低，目前，有研究人員通過結(jié)構(gòu)改造提高PLL的轉(zhuǎn)染效率[23-24]、賦予載體靶向性[25]。環(huán)糊精衍生物可直接作為核酸藥物載體，也可作為連接臂或是修飾物用于核酸藥物載體的構(gòu)建[26-27]，還可通過準(zhǔn)聚輪烷或聚輪烷的形式用于核酸藥物遞送[28-29]，但存在體內(nèi)穩(wěn)定性差、內(nèi)涵體逃逸能力弱、轉(zhuǎn)染效率低等不利因素，制約其廣泛應(yīng)用。在此我們著重介紹聚乙烯亞胺、聚酰胺-胺型樹枝狀聚合物、聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、陽離子型聚酯和殼聚糖及其衍生物的應(yīng)用。2.1 聚乙烯亞胺
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