發(fā)布時間：2021-11-03 03:02

　　背景:抗菌肽作為一種可從自然來源提取并用于對抗抗生素耐藥細(xì)菌的潛在候選物,引起了科學(xué)家們的廣泛關(guān)注,熟悉抗菌肽的抗菌機制有利于將抗菌肽的臨床應(yīng)用。目的:綜述近年來對抗菌肽抗菌機制的研究進(jìn)展。方法:由第一作者應(yīng)用計算機檢索PubMed、Springerlink、Web of Science、ScienceDirect等數(shù)據(jù)庫2013年1月至2019年3月發(fā)表的文獻(xiàn),選擇與抗菌肽抗菌機制及其研究進(jìn)展相關(guān)的文獻(xiàn)。結(jié)果與結(jié)論:抗菌肽是一類特殊的分子,為具有廣譜抗菌性的宿主防御多肽,在一些生物體中其被認(rèn)為是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分�？咕牡目咕鷻C制從作用模式上可以分為直接致死和免疫調(diào)節(jié)2類主要的模式,直接致死作用機制可進(jìn)一步分為膜靶向和非膜靶向。與此同時基于抗菌肽的廣泛應(yīng)用,預(yù)計在葡萄球菌、口腔細(xì)菌（包括鏈球菌）和腸道細(xì)菌（包括沙門氏菌）等微生物環(huán)境中已發(fā)展出許多抵抗策略,主要分為被動抵抗和誘導(dǎo)或適應(yīng)性抵抗機制。在未來的研究和應(yīng)用中,陽離子肽是解決多重耐藥性日益增多的一個有效選擇,除了應(yīng)設(shè)計新的方法來對抗細(xì)菌對抗菌肽的耐藥性外,也應(yīng)該預(yù)防由常規(guī)抗生素產(chǎn)生的耐藥性。 

【文章來源】：中國組織工程研究. 2020,24(10)北大核心

【文章頁數(shù)】：7 頁

【部分圖文】：

文獻(xiàn)檢索流程

在初始的靜電和疏水相互作用后，抗菌肽在表面聚集，達(dá)到一定濃度后在細(xì)菌膜上自組裝[41-42]。在這一階段，各種模型被用來描述抗菌肽的作用，示意圖見圖2。模型可分為2大類：跨膜孔模型和非孔模型�？缒た啄Ｐ涂蛇M(jìn)一步細(xì)分為桶形穩(wěn)定孔和環(huán)形孔模型[43]。在桶形模型中抗菌肽最初平行于膜，但最終垂直插入脂質(zhì)雙層。這促進(jìn)了側(cè)肽-肽相互作用，方式類似于膜蛋白離子通道。肽雙親結(jié)構(gòu)(α和/或β折疊)在這種成孔機制中是必不可少的，因為疏水區(qū)與膜脂相互作用，親水殘基形成通道管腔[44]。此外在環(huán)形孔模型中，肽也垂直插入脂質(zhì)雙層，但不存在特定的肽-肽相互作用。相反，這些肽誘導(dǎo)脂質(zhì)雙層的局部彎曲，部分由肽形成，部分由磷脂頭部形成。動態(tài)和短暫的脂肽超分子被稱為“環(huán)形孔”。與桶壁孔相比，該模型的顯著特征是雙層的凈排列：在桶壁孔中，保持脂質(zhì)的疏水和親水排列，而在環(huán)形孔中，破壞雙層的疏水和親水排列。由于孔在解體后是短暫的，一些肽轉(zhuǎn)移到進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)內(nèi)小葉，并可能靶向細(xì)胞內(nèi)成分。環(huán)形孔的其他特征包括離子選擇性和離散尺寸[45]。

不同的細(xì)胞，包括上皮細(xì)胞、組織吞噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、角蛋白細(xì)胞和心肌細(xì)胞，在身體的不同部位，如淋巴系統(tǒng)、胃腸道、生殖泌尿道和免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗菌肽。一般來說，隨著對抗菌肽表達(dá)的研究進(jìn)展，抗菌肽的產(chǎn)生可能是組成性的(更頻繁)，也可能是由炎癥或損傷引起的[59-60]。一些免疫系統(tǒng)細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，組成性地產(chǎn)生抗菌肽，而另一些免疫系統(tǒng)細(xì)胞如上皮細(xì)胞，由于黏膜表面的誘導(dǎo)而產(chǎn)生抗菌肽。例如，α-防御素和皮屑素(參與皮膚防御的抗菌肽的前體)通常是組成性產(chǎn)生的，而大多數(shù)β-防御素是誘導(dǎo)性的[59]。防御素是宿主防御肽，分為3類：α-防御素、β-防御素和θ-防御素。這些肽有助于宿主細(xì)胞-受體相互作用；作為免疫系統(tǒng)細(xì)胞的化學(xué)引誘劑；有助于中性粒細(xì)胞的募集、免疫活性T細(xì)胞的活化、細(xì)胞黏附和經(jīng)典補體途徑的激活[61]。LL-37也是一種典型的宿主防御抗菌肽，由不同類型的細(xì)胞產(chǎn)生，作為中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的化學(xué)引誘劑，從而防止中性粒細(xì)胞和角蛋白細(xì)胞凋亡。這種肽刺激趨化因子的產(chǎn)生和血管生成、單核細(xì)胞分化和血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，并具有抗炎和抗內(nèi)毒素作用。巨噬細(xì)胞是哺乳動物先天免疫系統(tǒng)中大量存在的另一類細(xì)胞，它們產(chǎn)生溶酶體并保護(hù)宿主免受感染細(xì)菌的侵害[62]。在真核生物中，抗菌肽直接保護(hù)宿主免受廣泛的感染因子，包括革蘭陰性細(xì)菌、病毒、真菌甚至原生動物，并且是宿主先天防御系統(tǒng)的重要組成部分。雖然某些抗菌肽通過直接影響病原體而參與先天免疫功能，但某些抗菌肽通過改變特殊宿主基因的表達(dá)間接影響宿主防御機制，這些特殊宿主基因的產(chǎn)物可以連接宿主的先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，或在感染期間干預(yù)宿主的炎癥反應(yīng)。例如，抗菌肽(如CAP18、CAP35)和乳鐵蛋白衍生物可通過阻斷巨噬細(xì)胞釋放的脂多糖誘導(dǎo)的細(xì)胞因子來降低炎癥反應(yīng)[63]。此外，抗菌肽可能作為趨化因子發(fā)揮作用，觸發(fā)細(xì)胞凋亡或激活自身免疫反應(yīng)。2.5解決抗菌肽抗性策略與傳統(tǒng)抗生素相比，抗菌肽的優(yōu)點包括光譜抗菌活性、快速殺滅活性和低水平誘導(dǎo)耐藥性。然而，病原體使用不同的機制來抵抗抗菌肽；近年來發(fā)現(xiàn)了許多有關(guān)細(xì)菌針對抗菌肽抗性機制的細(xì)節(jié)，有助于發(fā)現(xiàn)一些科學(xué)解決方案。在這方面抗菌肽分子結(jié)構(gòu)的變化，比如添加、去除和/或替換一個或多個氨基酸及對其氨基或羧基末端的修飾，是需要考慮的一些解決方案。此外，一些研究者還提出了它們生化特性的變化，包括陽離子性、疏水性和兩性。最后，抗菌肽與某些物質(zhì)(如普通抗生素)聯(lián)合應(yīng)用可以通過協(xié)同作用降低耐藥性[64-66]。例如，研究表明氨芐西林對達(dá)托霉素誘導(dǎo)的生長抑制和殺滅、表面電荷及對宿主防御陽離子抗菌肽(如LL-37和HNP-1)的敏感性都是有效的。因此，氨芐西林誘導(dǎo)凈陽性細(xì)菌表面電荷的減少，與體外達(dá)托霉素和其他陽離子肽的殺菌效果增強相關(guān)。與這些結(jié)果類似，合成陽離子肽(CM11:WKLFKKILKVL-NH2)與青霉素、頭孢他啶、諾氟沙星和環(huán)丙沙星等抗生素的體外協(xié)同作用，已被證實分別對金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌和大腸桿菌的多藥耐藥菌株有協(xié)同作用。鏈霉素、復(fù)方新諾明聯(lián)合CM11肽對布氏桿菌耐藥菌株也有協(xié)同作用。這些發(fā)現(xiàn)證實了抗生素和肽的結(jié)合可以增強它們的抑制作用，同時降低它們的有效劑量，特別是對耐藥細(xì)菌的分離株。


本文編號：3472911