發(fā)布時(shí)間：2021-10-30 05:47

　　骨關(guān)節(jié)炎是一種由多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)參與,以關(guān)節(jié)軟骨受損為主要表現(xiàn)的疾病。目前臨床上以非甾體抗炎藥（NSAIDs）為代表的藥物大都只能緩解疼痛,并不能修復(fù)軟骨,無法徹底治愈骨關(guān)節(jié)炎。PGE₂作為一種促炎因子可以通過誘導(dǎo)MMP-13酶使軟骨基質(zhì)降解,從而誘發(fā)骨關(guān)節(jié)炎。由于PGE₂下游的EP4受體參與了由PGE₂介導(dǎo)的誘發(fā)骨關(guān)節(jié)炎的調(diào)節(jié)過程,在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展中起著十分重要的作用,因而EP4受體成為一個(gè)治療骨關(guān)節(jié)炎的重要靶點(diǎn)。EP4受體拮抗劑的開發(fā)也受到廣泛關(guān)注,且為骨關(guān)節(jié)炎的治療提供新思路。通過前期大量的文獻(xiàn)調(diào)研,我們對(duì)現(xiàn)有EP4拮抗劑的研究進(jìn)展做了全面總結(jié):第一代EP4拮抗劑為酰胺磺酰胺、脲類結(jié)構(gòu)的化合物,該類結(jié)構(gòu)大部分存在著理化性質(zhì)不佳的缺陷,而含有酰胺甲基苯甲酸結(jié)構(gòu)的第二代EP4拮抗劑具有較好的穩(wěn)定性,成藥性更好。本課題以第二代EP4拮抗劑的酰胺甲基苯甲酸為基本骨架結(jié)構(gòu),引入三氮唑這一藥效團(tuán),設(shè)計(jì)并合成了1,4和1,5兩種不同位置取代的三氮唑類化合物。經(jīng)過前期的構(gòu)型鑒定和活性篩選,確定了1,5取代結(jié)構(gòu)的苗頭化合... 

【文章來源】：華東師范大學(xué)上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：93 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

1CPCR細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過程

圖 1.1.2 前列腺素類物質(zhì)的生物合成過程131.3 前列腺素 E2受體亞型及其分布前列腺素類物質(zhì)是含有 20 個(gè)碳的不飽和脂肪酸的環(huán)氧產(chǎn)物，包括前列腺素和血栓烷素。不同類型的前列腺素類物質(zhì)都是通過激活其上特定的受體，通過細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而發(fā)揮各自的生物學(xué)功能。其中，PGD2的受體是 DP，PGF2的受體是 FP，而 PGl2的受體是 IP。PGE2存在于大多數(shù)哺乳動(dòng)物體內(nèi)，并且廣泛的分布在機(jī)體內(nèi)，并發(fā)揮著重要的生物學(xué)作用。前列腺素 E2（PGE2）的受體是EP 受體，共有 EP1、EP2、EP3 和 EP4 四種亞型。這四種亞型的 EP 受體都屬于擁有 7 個(gè)跨膜區(qū)域的 G 蛋白偶聯(lián)受體（G Protein-Coupled Receptors，GPCRs），四種受體的組織定位和表達(dá)調(diào)控的方式各不相同，并且通過介導(dǎo)不同的信號(hào)傳導(dǎo)

度升高22，進(jìn)而激活蛋白激酶 C（ProteinKinaseC，PKC）錄，完成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn) EP3 受體亞型的多的剪接變體變體可以偶聯(lián)不同的 G 蛋白亞基，如 G13，Gi通過對(duì)環(huán)腺苷酸（Cyclicadenosinemonophosphate，cAMP）控，活化 NFκB，MAPK 介導(dǎo)的信號(hào)通路及 Rho G 蛋白下體介導(dǎo)的促炎和促腫瘤效應(yīng)主要通過 EP2 和 EP4 受體亞型功能。當(dāng) PGE2結(jié)合到細(xì)胞上的 EP2 或者 EP4 受體亞型時(shí)，基會(huì)激活腺苷酸環(huán)化酶，通過調(diào)節(jié)酶活使人體細(xì)胞內(nèi) cAMP 程酶 A（ProteinKinaseA，PKA）/CREB 信號(hào)通路24，上調(diào)其管 EP2 和 EP4 受體亞型均通過偶聯(lián) Gs蛋白介導(dǎo)下游信號(hào)，列僅有 31%的同源性25，存在一定的結(jié)構(gòu)差異，因此它們發(fā)具有相似之處，但也存在著諸多不同。


本文編號(hào)：3466174