喜樹堿是來源于天然產(chǎn)物具有優(yōu)異抗腫瘤活性的小分子化合物。喜樹堿及其衍生物作為TopoⅠ特異性抑制劑,是抗腫瘤藥物研發(fā)關(guān)注的熱點(diǎn)。由于喜樹堿水溶性差以及生理?xiàng)l件下的毒性因此不能直接應(yīng)用于臨床,經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造得到的衍生物伊立替康、拓?fù)涮婵�、貝洛替康已成功用于對結(jié)直腸癌、卵巢癌、前列腺癌等的治療,也有十多個處于臨床研究階段的藥物。氟原子因其特殊的性質(zhì)受到重視,本課題組前期通過E環(huán)脫氧氟代反應(yīng)在喜樹堿21位成功引入氟原子,得到以化合物11（見第一章）為代表的一類高活性氟代喜樹堿衍生物,其穩(wěn)定性得到增強(qiáng),毒性減小。然而,其水溶性問題未得到解決。氨基甲酸酯片段在藥物研發(fā)中有廣泛應(yīng)用,目前已有喜樹堿10位氨基甲酸酯類衍生物的研究報道,但氟喜樹堿類20位相關(guān)研究未見進(jìn)展。本課題為解決化合物11的溶解性問題在20位設(shè)計合成出11個氨基甲酸酯類衍生物,對所合成化合物進(jìn)行了HCT116和T24體外抗增殖活性以及TopoⅠ抑制活性測試,發(fā)現(xiàn)尤其是化合物a7值得進(jìn)一步研究,穩(wěn)定性研究顯示a7穩(wěn)定性高!通過Mannich反應(yīng)在喜樹堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,已成功開發(fā)出水溶性喜樹堿類衍生物拓?fù)涮婵?目前用于實(shí)體瘤的治療。因此,... 

【文章來源】：寧夏醫(yī)科大學(xué)寧夏回族自治區(qū)

【文章頁數(shù)】：171 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

細(xì)胞毒類和天然來源抗腫瘤代表藥物喜樹堿來源于我國特有的珙桐科植物喜樹，因其來源問題以及良好的抗腫瘤

寧夏醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文20位氨基甲酸酯類氟代喜樹堿衍生物的設(shè)計、合成及生物活性評價4第一章20位氨基甲酸酯類氟代喜樹堿衍生物的設(shè)計、合成及生物活性評價一、設(shè)計思想喜樹堿1（圖1.1）是來源于我國特有珙桐科植物喜樹（Camptothecaacuminata）的一種具有廣譜抗腫瘤活性的喹啉類生物堿[7]。其結(jié)構(gòu)由五個共軛環(huán)組成，分子結(jié)構(gòu)呈平面狀，剛性很強(qiáng)。喜樹堿不溶于水、甲醇等，微溶于二氯甲烷，溶于DMSO。喜樹堿E環(huán)在生理?xiàng)l件下極易開環(huán)，開環(huán)物與人體血紅白蛋白牢固結(jié)合，導(dǎo)致嚴(yán)重的膀胱炎、腎毒性和骨髓抑制等不良反應(yīng)。這一缺陷使喜樹堿的研究陷入低潮，直到上世紀(jì)80年代末期研究闡明喜樹堿是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（Topoisomerase，TopoⅠ）的特異性抑制劑，再次激起了喜樹堿研究的熱潮。喜樹堿結(jié)構(gòu)改造的重點(diǎn)在于保留喜樹堿活性的基礎(chǔ)上增加水溶性以及提高E環(huán)穩(wěn)定性、進(jìn)而降低毒性。經(jīng)過幾十年的研究，已經(jīng)有三個水溶性喜樹堿類藥物伊立替康2（Irinotecan，IRT）、拓?fù)涮婵?（Topotecan，TPT）和貝洛替康4（Belotecan，BLT）應(yīng)用于臨床（圖1.1）。另有十幾個處于臨床研究階段的藥物（見第三章喜樹堿衍生物小節(jié)）[4,5]。圖1.1喜樹堿及臨床用喜樹堿衍生物結(jié)構(gòu)

寧夏醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文20位氨基甲酸酯類氟代喜樹堿衍生物的設(shè)計、合成及生物活性評價6圖1.2含氟喜樹堿衍生物前藥是藥物設(shè)計的重要策略之一，應(yīng)用前藥原理，可以改善母藥的不良特征如溶解性不好、有令患者難以接受的氣味或味道、穩(wěn)定性差、易引起刺激性或者疼痛等[18]。前藥策略在喜樹堿的研究中也得到廣泛應(yīng)用，如伊立替康（IRT）就是通過前藥設(shè)計得到的喜樹堿類抗腫瘤藥物，在體內(nèi)代謝成活性物SN-38而發(fā)揮作用[19]。還有多個喜樹堿20位前藥進(jìn)入臨床研究，如Exatecan(DX8951f)的水溶性前藥DE-310[20]、MAG-CPT[21]、脂溶性前藥CZ-48等[22]。氨基甲酸酯是藥物中常見的一類結(jié)構(gòu)，如氨基甲酸乙酯（阿普拿）是最早應(yīng)用的鎮(zhèn)靜劑之一，用于阿爾茨海默病的乙酰膽堿酯酶抑制劑卡巴斯汀，還有用于重癥肌無力和術(shù)后腹氣漲及尿潴留的溴新斯的明等[23,24]。氨基甲酸酯在抗腫瘤藥物中也有廣泛的應(yīng)用。羅氏公司研制的卡培他濱(Capecitabine)，商品名稱為希羅達(dá)，能夠抑制細(xì)胞分裂和干擾RNA和蛋白質(zhì)合成，含有氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)（圖1.3）。在體內(nèi)經(jīng)三步激活轉(zhuǎn)變成5-FU而發(fā)揮抗腫瘤作用，臨床用于乳腺癌、結(jié)直腸癌的治療和其他實(shí)體瘤的治療。其中氨基甲酸酯片段就是在肝臟羧酸酯酶作用下代謝出5-脫氧-5-氟胞苷[25-27]。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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博士論文
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[2]新型高喜樹堿類拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑的設(shè)計、全合成與抗腫瘤活性研究[D]. 楊松.第二軍醫(yī)大學(xué) 2004

碩士論文
[1]喜樹堿類抗腫瘤藥物的設(shè)計、合成與構(gòu)效關(guān)系研究[D]. 陳海樂.蘭州大學(xué) 2017
[2]2-乙烯基喹啉類化合物的合成新方法研究[D]. 肖紀(jì)超.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 2016
[3]高喜樹堿類化合物三維定量構(gòu)效關(guān)系及其與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ分子對接研究[D]. 禹菡冰.華南理工大學(xué) 2012
[4]喜樹內(nèi)生真菌產(chǎn)喜樹堿及生物活性的研究[D]. 陸榮.安徽農(nóng)業(yè)大學(xué) 2008
[5]10位取代高喜樹堿類拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的設(shè)計、全合成與抗腫瘤活性研究[D]. 游亮.第二軍醫(yī)大學(xué) 2008
[6]喜樹葉中CPT和HCPT含量的動態(tài)變化及CPT分離與純化[D]. 李連強(qiáng).西南大學(xué) 2007



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