發(fā)布時(shí)間：2021-10-23 19:36

　　目的研究黃酮類(lèi)和三萜類(lèi)化合物對(duì)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B3功能的影響。方法天然產(chǎn)物如黃酮類(lèi)和三萜類(lèi)化合物在中藥和日常食物中廣泛存在,本實(shí)驗(yàn)運(yùn)用穩(wěn)定轉(zhuǎn)染OATP1B3的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞（CHO）及其熒光底物熒光素甲氨蝶呤,對(duì)21種常見(jiàn)天然產(chǎn)物對(duì)OATP1B3功能的影響進(jìn)行了研究。結(jié)果桑皮黃素、甘草次酸、甘草酸、槲皮苷、槲皮素和菊花梗葉黃酮對(duì)OATP1B3介導(dǎo)的熒光素甲氨蝶呤的攝取具有較強(qiáng)的抑制作用,其IC₅₀值分別為3.6、3.8、7.5、9.0、10.1μmol·L^-1和4.1μg·mL^-1。甘草次酸的IC₅₀值與其臨床血藥濃度相當(dāng),預(yù)示其有可能引起OATP1B3介導(dǎo)的藥物-藥物相互作用。結(jié)論一些黃酮和三萜類(lèi)化合物對(duì)OATP1B3有抑制作用,當(dāng)病人服用OATP1B3的底物藥物時(shí),應(yīng)盡量避免與含這類(lèi)化合物的藥物和食物同時(shí)服用,以防不良藥物相互作用的發(fā)生。 

【文章來(lái)源】：中國(guó)藥學(xué)雜志. 2020,55(18)北大核心CSCD

【文章頁(yè)數(shù)】：5 頁(yè)

【部分圖文】：

天然產(chǎn)物對(duì)OATP1B3介導(dǎo)的FMTX吸收的影響．n=4,

OATPs是一類(lèi)多特異性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它們可以轉(zhuǎn)運(yùn)廣泛的、結(jié)構(gòu)多樣的內(nèi)外源性底物[6-7]。由于其廣泛的底物特異性，OATPs很有可能涉及轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥物-藥物和藥物-食物相互作用。目前，已有不少OATPs介導(dǎo)的藥物-藥物和藥物-食物相互作用的研究報(bào)道[8-9]。OATP1B3是OATP轉(zhuǎn)運(yùn)體家族中的一個(gè)重要成員，介導(dǎo)各種內(nèi)外源性物質(zhì)從血轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入肝細(xì)胞。天然化合物在各類(lèi)中藥和食物中廣泛存在。為了找出天然產(chǎn)物中OATP1B3的抑制劑，從而減少潛在的不良藥物-藥物和藥物-食物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)，本實(shí)驗(yàn)研究了21種常見(jiàn)天然化合物或提取物對(duì)OATP1B3功能的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一些黃酮類(lèi)化合物(槲皮苷、槲皮素、桑皮黃素和菊花梗葉黃酮)和三萜類(lèi)化合物(甘草酸和甘草次酸)對(duì)OATP1B3的功能有明顯的抑制作用，其IC50值均在11μmol·L-1以內(nèi)(混合物菊花梗葉黃酮除外)。黃酮類(lèi)化合物廣泛分布于植物中，具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗病毒、抗菌及保護(hù)心腦血管等作用[10]。三萜類(lèi)化合物在中藥材和食物中廣泛存在，具有抗氧化、抑菌、抗癌、增強(qiáng)免疫及保護(hù)肝臟等功用[11]。這些天然產(chǎn)物有可能通過(guò)改變OATP1B3的功能從而影響人體對(duì)藥物的代謝和處置。本實(shí)驗(yàn)篩選出的6個(gè)OATP1B3強(qiáng)抑制劑中，菊花梗葉黃酮為混合物，其他5個(gè)天然化合物的結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖4。在所有測(cè)定的天然化合物中，桑皮黃素對(duì)OATP1B3介導(dǎo)FMTX攝取的抑制作用最強(qiáng)，其IC50值為3.6μmol·L-1。我們之前的研究表明，桑皮黃素對(duì)OATP1B1和2B1也有最強(qiáng)的抑制作用[2-3]。槲皮苷是槲皮素3位氧原子上結(jié)合了一分子鼠李糖，其活性與槲皮素相似，說(shuō)明糖基對(duì)槲皮素與OATP1B3的結(jié)合影響不大。菊花梗葉黃酮是從杭白菊莖葉中提取的黃酮類(lèi)混合物，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，它對(duì)OATP1B3具有強(qiáng)的抑制作用，其對(duì)FMTX轉(zhuǎn)運(yùn)抑制的IC50值是4.1μg·m L-1。因此當(dāng)服用OATP1B3的底物藥物時(shí)，應(yīng)盡量避免與菊花飲品同時(shí)服用，以防止?jié)撛诘乃幬?食物相互作用。

甘草是常見(jiàn)的藥食兩用食品，常用作食品添加劑及臨床中藥制劑。甘草的主要生物活性成分是五環(huán)三萜糖苷甘草酸及其苷元和主要代謝產(chǎn)物甘草次酸[12]。我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，甘草次酸和甘草酸對(duì)OATP1B3有較強(qiáng)的抑制作用，其IC50值分別是3.8和7.5μmol·L-1。甘草酸的抑制強(qiáng)度是甘草次酸的一半，這可能是由于甘草酸中的雙糖醛酸部分太大，空間位阻導(dǎo)致其與OATP1B3的結(jié)合降低。但甘草酸會(huì)在體內(nèi)經(jīng)水解生成甘草次酸，因此其對(duì)OATP1B3的抑制活性會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)。臨床研究表明，在志愿者口服0.5～1.5 g劑量的甘草次酸之后，甘草次酸的血藥濃度可達(dá)4.5～9.0 mg·L-1(9.6～19.2μmol·L-1)[13]。在另外幾個(gè)臨床研究和病例報(bào)道中，健康受試者和患者每天所接受的甘草次酸劑量為300～500 mg[14-16]。根據(jù)上面的數(shù)據(jù)，可以估算出該劑量下甘草次酸的血藥濃度應(yīng)在5μmol·L-1以上。因此，甘草次酸對(duì)OATP1B3抑制的IC50值(3.8μmol·L-1)與其體內(nèi)血藥濃度相當(dāng)，這意味著它可能引起OATP1B3介導(dǎo)的藥物-藥物相互作用。因此在同時(shí)服用甘草和OATP1B3的底物藥物時(shí)，需注意不良藥物相互作用發(fā)生的可能。綜上所述，本實(shí)驗(yàn)共測(cè)定了21種常見(jiàn)天然產(chǎn)物對(duì)OATP1B3介導(dǎo)FMTX轉(zhuǎn)運(yùn)的抑制作用，其中甘草次酸、甘草酸、槲皮苷、槲皮素、菊花梗葉黃酮和桑皮黃素6種天然產(chǎn)物對(duì)OATP1B3有強(qiáng)抑制作用。它們抑制作用的強(qiáng)弱順序?yàn)?桑皮黃素>甘草次酸>甘草酸>槲皮苷>槲皮素(其中菊花梗葉黃酮為混合物，無(wú)法比較)。甘草次酸的IC50值與其臨床血藥濃度相當(dāng)，預(yù)示當(dāng)甘草次酸與OATP1B3的底物藥物同時(shí)服用時(shí)，有可能導(dǎo)致不良的藥物相互作用。本實(shí)驗(yàn)為預(yù)測(cè)和避免潛在OATP1B3介導(dǎo)的不良藥物-藥物和藥物-食物相互作用提供了參考。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]天然產(chǎn)物與有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1相互作用的研究[J]. 石美智,劉煜,卞佳琳,金夢(mèng),貴春山.  藥學(xué)學(xué)報(bào). 2015(07)



本文編號(hào)：3453779