納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體（NLCs）是一種新型抗腫瘤納米載藥體系,具有生物相容性好、載藥量高、穩(wěn)定性良好且易于藥物釋放等特點(diǎn),引起了專家學(xué)者的廣泛關(guān)注。紫杉醇（PTXL）是有絲分裂時(shí)期紡錘體的抑制劑,能夠干擾微管解聚;吉西他濱（GEM）在細(xì)胞周期的GO/G1期、S期干擾DNA合成。二者對(duì)于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）顯示出了互相獨(dú)立的治療機(jī)制和互不重疊的毒性作用,因此GEM聯(lián)合PTXL是極為有效的抗癌藥物組合。本文設(shè)計(jì)合成了兩種GEM/PTXL雙藥納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體,并對(duì)其體、內(nèi)外抗腫瘤活性進(jìn)行研究。一、精密比例控制的GEM/PTXL雙藥靶向納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體目前,組合給藥的主要困難是無法準(zhǔn)確控制精度,合理控制精度可以使聯(lián)合作用的效果最優(yōu)化。本文旨在精確控制親水性GEM和疏水性PTXIL的比例,首先將兩種藥物通過可水解的酯鍵共價(jià)預(yù)共軛,形成藥物共軛物poly（6-O-methacryloyl-D-galactopyranose）-GEM/PTXL（PMAGP-GEM/PTXL）,之后采用納米載體進(jìn)行包載。同時(shí),在NAG-NLCs的制備過程中加入葡萄糖受體的靶向性配體—N-乙酰-D-氨基葡萄糖（N... 

【文章來源】：濱州醫(yī)學(xué)院山東省

【文章頁數(shù)】：86 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

圖１－２聚合物－雙藥軛合物ＰＭＡＧＰ－ＧＥＭ／ＰＴＸＬ的合成路線圖??Ｆｉｇｕｒｅ?１－２?Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ?ｒｏｕｔｅｓ?ｏｆ?ＰＭＡＧＰ－ＧＥＭ／ＰＴＸＬ?ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ．??

和５?ｍｇ?ＨＴＣ溶于干燥ＤＭＦ中攪拌２４?ｈ。蒸餾水透析、凍干后得到黃色粉末。??１．４結(jié)果與討論??本實(shí)驗(yàn)中，我們采用四步合成了?ＰＭＡＧＰ－ＧＥＭ／ＰＴＸＬ軛合物（圖１－２）。為??了向藥物載體中引入兩種比率精確的藥物，丁二酸酐被用作藥物與聚合物之間可??水解的連接劑。核磁共振氫譜圖（圖１－３）和滲透凝膠色譜圖（圖１４）確證了雙??藥軛合物及其中間產(chǎn)物的成功合成。??２’－ｓｕｃｃｉｎｙｌ－ＰＴＸＬ的合成過程中，經(jīng)ＴＬＣ檢測(cè)，反應(yīng)３?ｈ后未發(fā)現(xiàn)游離ＰＴＸＬ。??在溫和的條件下，ＰＴＸＬ中羥基的酯化反應(yīng)發(fā)生在２’－ＯＨ而不是７’－ＯＨ［２９］，所以??２’－ＯＨ會(huì)優(yōu)先發(fā)生琥珀酰化反應(yīng)，２．４－２．７５?ｐｐｍ的多重峰歸屬于丁二酸酐與ＰＴＸＬ??結(jié)合處－ＣＯ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯ－中質(zhì)子的吸收峰（圖１－３Ｂ）。??２’－ｓｕｃｃｉｎｙｌ－ＧＥＭ的合成過程中，選用ＧＥＭ．ＨＣ１形式的ＧＥＭ，由于鹽酸鹽可??以避免氨基的部分衍生化。此外，溫和的反應(yīng)條件可以避免形成雙功能團(tuán)衍生物??（一個(gè)ＧＥＭ分子與兩個(gè)酸酐發(fā)生反應(yīng)）［３Ｑ］。如圖１－３Ｂ所示，２．５５－２．７?ｐｐｍ的多??重峰歸屬于－ＣＯ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯ－的質(zhì)子峰

１－５ＮＬＣＳ的表征及穩(wěn)定性研宂。ＰＭＡＧＰ－ＧＥＭ／ＰＴＸＬＮＡＧ－ＮＬＣｓ?（Ａ）和空白ＰＭＮＡＧ－ＮＬＣｓ?（Ｂ）白勺粒徑分布（Ａ、Ｂ）以及其ＴＥＭ圖（Ｃ、Ｄ）??Ｆｉｇｕｒｅ?１－５?Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ?ａｎｄ?ｓｔａｂｉｌｉｔｙ?ｓｔｕｄｙ?ｏｆ?ｔｈｅ?ＮＬＣｓ．?Ｈｙｄｒｏｄｙｎａｍｉｃ?ｒａｄｉｉ?ｏｆ??ＡＧＰ－ＧＥＭ／ＰＴＸＬ?ＮＡＧ－ＮＬＣｓ?（Ａ）?ａｎｄ?ｂｌａｎｋ?ＰＭＡＧＰ?ＮＡＧ－ＮＬＣｓ?（Ｂ）?ｅｓｔｉｍａｔｅｄ?ｂｙ?ＤＭ?ｉｍａｇｅｓ?ｏｆ?ＰＭＡＧＰ－ＧＥＭ／ＰＴＸＬ?ＮＡＧ－ＮＬＣｓ?（Ｃ）?ａｎｄ?ｂｌａｎｋ?ＰＭＡＧＰ?ＮＡＧ－ＮＬＣｓ?（表１－５?ＮＬＣｓ的表征??Ｔａｂｌｅ?１－５?Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｓ?ｏｆ?ＮＬＣｓ．??Ｚｅｔａ?Ｄｒｕｇ?ｌｏａｄｉｎｇ?ｅｆｆｉｃｉＥｎｔｒｙ?Ｓｉｚｅ?（ｎｍ）ａ?ＰＤＩｂ?ｐｏｔｅｎｔｉａｌ０?ｏｆ?ＰＭＡＧＰ－ＧＥＭ／Ｐ（ｍＶ）?Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ?（％Ｐ－ＧＥＭ／ＰＴＸＬ?＾?＾??１２０．３?士?１．３?０．２３３士０．０４?－２７．８士?３．４?９１．５６??－ＮＬＣｓ?（３：１）??ｎｋ?ＰＭＡＧＰ??１１７．５?土４．０?０．２２７士０．０８?－２７．１?土?１．９??ＡＧ－ＮＬＣｓ


本文編號(hào)：3447235