目前癌癥放化療應(yīng)用的局限性,使得新的分子靶向治療迫在眉睫。Wnt/β-cateinin/TCF信號(hào)途徑與腫瘤發(fā)生、發(fā)展具有密切關(guān)系,約90%的結(jié)腸癌發(fā)生與該途徑過(guò)度激活有關(guān)。隨著β-cateinin/TCF復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)的解析,針對(duì)該信號(hào)途徑的靶向性小分子抑制劑的研發(fā)逐漸成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。本論文根據(jù)β-cateinin/TCF復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)和已報(bào)道β-cateinin/TCF的小分子抑制劑的結(jié)構(gòu),結(jié)合計(jì)算機(jī)輔助手段,設(shè)計(jì)并合成一系列具有磺酰胺基側(cè)鏈的新型萘醌衍生物,通過(guò)不同取代基的磺酰氯與氨基進(jìn)行親核取代反應(yīng),得到不同的磺酰胺基側(cè)鏈,再與萘醌母核進(jìn)行偶聯(lián),得到了 39個(gè)萘醌類衍生物,其中27個(gè)化合物為新化合物。所有關(guān)鍵中間體和目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu),經(jīng)過(guò)核磁共振氫譜、碳譜和質(zhì)譜等方法進(jìn)行了確證。所合成的化合物進(jìn)行了β-cateinin過(guò)表達(dá)的人結(jié)腸癌細(xì)胞SW480和HCT116的抑制活性測(cè)試評(píng)價(jià),發(fā)現(xiàn)化合物1c、1e、1f、1g、1j、1k、1p、4b、4f具有良好的抑制活性（IC50<1μM）,其中化合物1f、1p和4f的抑制活性最好。構(gòu)效關(guān)系分析發(fā)現(xiàn):側(cè)鏈末端區(qū)域取代基變化對(duì)活... 

【文章來(lái)源】：天津科技大學(xué)天津市

【文章頁(yè)數(shù)】：131 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

圖２－ｌＣｏＭＦＡ計(jì)算結(jié)果和新型萘醌衍生物的結(jié)構(gòu)修飾??

Ｆｉｇ．?３－１?ＣｏＭＦＡ?ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ?ｒｅｓｕｌｔｓ?ａｎｄ?ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ?ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ?ｏｆ?ｎａｐｈｔｈｏｑｕｉｎｏｎｅ?ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ??為了進(jìn)一？步評(píng)價(jià)所合成的化合物針對(duì)Ｗｎｔ／ｐ－ｃａｔｅｎｉｎ通路的選擇性，初步選擇了具??有代表性的高活性產(chǎn)物ｌｆ，測(cè)試了其對(duì)ｐ－ｃａｔｅｎｉｎ蛋白表達(dá)量的影響。如上圖３－１所示，??以槲皮素（Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）為陽(yáng)性對(duì)照，化合物Ｉｆ在２－４?ｐＭ濃度時(shí)，對(duì)ｐ－ｃａｔｅｎｉｎ表達(dá)量??有劑量依賴性的抑制。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果初步證明化合物Ｉｆ對(duì)Ｗｎｔ／ｐ－ｃａｔｅｎｉｎ信號(hào)通路具有??選擇性影響，更深入的針對(duì)該通路的研究本實(shí)驗(yàn)室正在進(jìn)行中。??５４??

附圖１化合物５ａ?＾－ＮＭＲ譜圖??Ｆｉｇ．Ｓｌ?，Ｈ－ＮＭＲ?ｏｆ?ｃｏｍｐｏｕｎｄ?５ａ??Ｓ?Ｓ?？－ａ：?－－？－？■?．？ｒ?ｒ－?＊?ｊ？?？？?＞＊?－ｐ??二＊?？?ｔ?－ｒ?ｎ?Ａ?－？?—?：＞?ｅ?ｆ＇?Ｔ?＜ｔ?－ｒ??Ｉ?＼ｉ／?ＩＩＩ?＼ｌ?Ｉ??ＢＲ＾＾ＥＶｌ??〇?ｇ’，．－ｆ．＇ＳＭＭ?．１，ｊｄ＊＊＊，??人Ｆ?．Ｊ，??Ｈ?Ｉ??？？ｎ?ｔｌＣＪｉ＂?＇．?Ｊｌｄ？？?Ｍｂ＇??Ｓｗ??ｒｔ？＞?３２．冰？４？＊＊＾?？??ｒｖｗｉ?？?ｂ＞ｆｉ；＾?？??ＭＭｌｔ?ｃ?；？？＇？＊？?４??＾?＊？？．＜ｒｔ；４＜ｖ?ＭＲ??ｆ：?：?：ｒ??Ｉ?Ｉ，?｜??：？？＇?．．．．?ｉ－?ｉ?ｉ－＇?１?？？－?１．?？�。浚�？＋?１?■＇■?ｒ〇ｉ?ｃ：－?Ｃ?Ｃ．?？?６０?＇．?�。�?５５?？－私．ｐｓｔ??

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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博士論文
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本文編號(hào)：3441766