發(fā)布時間：2021-10-15 06:41

　　流行性感冒是由流感病毒引起的一種急性上呼吸道傳染病,具有高致病率和高致死率的特點,嚴(yán)重威脅人類的健康和生命。全球每年因季節(jié)性流感造成的嚴(yán)重病例高達(dá)300-500萬,死亡人數(shù)達(dá)25-50萬人。因此,對流感的預(yù)防與治療已成為世界公共衛(wèi)生領(lǐng)域非常緊迫的任務(wù)。鑒于神經(jīng)氨酸酶（NA）在流感病毒生命周期中的關(guān)鍵作用,已成為目前抗流感病毒藥物設(shè)計的重要靶點。迄今為止,已經(jīng)有四種神經(jīng)氨酸酶抑制劑（NAI）上市,分別是扎那米韋、奧司他韋、帕拉米韋和拉尼娜米韋。但是耐藥性毒株的廣泛出現(xiàn)和給藥不便等問題使目前的抗流感形勢依舊嚴(yán)峻,因此開發(fā)新型、高效、抗耐藥的NA抑制劑仍具有重要意義。最新研究發(fā)現(xiàn):鄰近NA活性口袋的Arg430-Thr439等氨基酸形成的430-環(huán)具有較高的柔韌性,以致于形成了一個體積很大的空腔,被命名為430-腔,它直接與活性中心相連,可以作為附加的NAI的結(jié)合區(qū)域。同時,通過對NAI/NA的三維晶體復(fù)合物的分析,我們還發(fā)現(xiàn)奧司他韋的C-1位羧基正朝向NA的430-腔,可作為靶向于430-腔的修飾位點。本論文基于以上發(fā)現(xiàn),運用基于靶標(biāo)結(jié)構(gòu)的“多位點結(jié)合”的藥物設(shè)計策略,以奧司他韋為先導(dǎo)化合... 

【文章來源】：山東大學(xué)山東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：191 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖１－２．流感病毒的生命周期及作用于各靶點的藥物［１８］??

二、ＮＡ的催化機(jī)理和生物學(xué)功能??ＮＡ的作用是裂解宿主細(xì)胞表面唾液酸受體與病毒顆粒血凝素之間的糖苷鍵，??在病毒復(fù)制過程不可或缺。ＮＡ催化水解唾液酸的過程見圖１－４：唾液酸底物進(jìn)入??到神經(jīng)氨酸酶的活性中心后，使底物轉(zhuǎn)換為船式構(gòu)型。糖苷鍵變?yōu)橹绷㈡I，然后??裂解得到唾液酸陽離子，并形成能夠穩(wěn)定存在的陽離子中間體（氧鑰中間體），??此時分子的狀態(tài)與靶點的結(jié)合力最強(qiáng)，隨后與水分子發(fā)生水解作用得到唾液酸，??使子代顆粒從宿主細(xì)胞的表面脫離［３５］。神經(jīng)氨酸酶抑制劑的抑制機(jī)制則是作為??１４??

ＮＡ生物學(xué)功能主要表現(xiàn)在：①促進(jìn)子代病毒顆粒從宿主細(xì)胞中釋放；②阻??釋放后子代病毒顆粒的聚集；③阻止病毒滅活，促進(jìn)病毒在呼吸道中的傳播和??入呼吸道上皮細(xì)胞（圖１－５）?１３５，３６］。??Ｂｉｎｄｉｎｇ?ｖｉａ?＾??Ｓｌ．ｌｋ．ｃｉｄ，?ｉｊ＾Ｔｚ??（?？■ｆＬ－Ｎ？ｕｒａｍｉｎ？ｄａｓ？?Ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ??Ｘ?＾?ｍ－??Ｎ．?／ｉ．?Ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ?ａｃｔｉｏｎ：??ｉＡ—．??＿Ｖ＾Ｃ?ｈｙｄｒｏｉｙｔＪｓ??．?Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ?ｏｆ?ｎｃｕｒａｍｌｎｋｔｅＭ：??ＭｕＫｌｐ．ｋＭ．ｏｎ??Ｒ？二??圖１－５．?ＮＡ的生物學(xué)功能示意圖［３７］??


本文編號：3437604