MAPK信號通路感受細胞外信號刺激,依次經(jīng)由RAS-RAF-MEK-ERK傳遞至胞內(nèi),調(diào)控腫瘤細胞分化增殖、遷移、抗凋亡、細胞運動能力改變等重要生物學事件。人類惡性腫瘤中,MAPK信號通路發(fā)生突變的概率較高,在某些腫瘤中達到80%以上,靶向MAPK信號通路已經(jīng)成為重要的腫瘤治療策略。在MAPK信號通路突變中,RAS突變最為常見,也是當前最受關(guān)注的抗腫瘤靶點,但由于其小G蛋白分子特性,有效靶向RAS仍然存在巨大挑戰(zhàn)。目前已上市的靶向MAPK信號通路抑制劑有BRAF、MEK抑制劑等,但是廣泛頻發(fā)的獲得性耐藥成為重要的治療瓶頸,提示靶向MAPK信號通路的治療策略仍存在巨大挑戰(zhàn)。ERK激酶是MAPK信號通路重要的下游靶點,作為MEK激酶的唯一下游,承接下游300余個底物分子的調(diào)控,是MAPK通路核心的信號承接分子。靶向ERK1/2能有效阻斷RAS-RAF-MEK-ERK信號通路,同時被證實能夠有效逆轉(zhuǎn)由上游BRAF、MEK突變而導致的耐藥。因此,靶向ERK顯示出優(yōu)于MAPK通路上游靶點的不可比擬的優(yōu)勢,正在引起廣泛關(guān)注。與此同時,因靶向ERK1/2存在的挑戰(zhàn),目前尚無ERK1/2抑制劑批準上市... 

【文章來源】：中國科學院大學(中國科學院上海藥物研究所)上海市

【文章頁數(shù)】：64 頁

【學位級別】：碩士

【文章目錄】：
致謝
摘要
abstract
引言
第1章 ERK1/2 抑制劑篩選模型構(gòu)建
    1.1 基于FRET原理的ERK1/2 抑制劑分子水平篩選模型
    1.2 ERK依賴細胞選模型的篩選和確證
    1.3 Western Blot法驗證所選敏感細胞株
    1.4 人結(jié)直腸癌細胞HT29裸小鼠移植瘤模型的建立
    1.5 MAPK信號通路抑制劑耐藥株的構(gòu)建
    1.6 小結(jié)與討論
第2章 活性化合物發(fā)現(xiàn)
    2.1 活性化合物篩選
    2.2 先導化合物22的發(fā)現(xiàn)及評價
第3章 結(jié)論與展望
    3.1 結(jié)論
    3.2 下一步工作展望
參考文獻
附錄一 圖目錄
附錄二 表目錄
作者簡歷



本文編號：3422868