鋅離子結(jié)合基團（ZBG）在靶向組蛋白去乙酰化酶（HDAC）的活性位點上發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。傳統(tǒng)的異羥肟酸和苯甲酰胺基團,由于其對鋅離子的高親和力,已經(jīng)成為HDAC抑制劑結(jié)構(gòu)設(shè)計中最常用的ZBG。然而,傳統(tǒng)的ZBG經(jīng)常帶來較差的藥代動力學(xué)性質(zhì)、較低的選擇性和潛在的毒性等缺點。為了進一步改善HDAC抑制劑的抑制活性和選擇性,并克服其藥代動力學(xué)的限制,多種新型的ZBG已經(jīng)被報道。本文基于已報道的HDAC抑制劑,總結(jié)了HDAC抑制劑中不同類型的ZBG結(jié)構(gòu)、抑制活性、臨床研究狀態(tài)和選擇性,并對具有不同類型ZBG結(jié)構(gòu)的HDAC抑制劑進行了進一步的討論。 

【文章來源】：中國新藥雜志. 2020,29(10)北大核心CSCD

【文章頁數(shù)】：9 頁

【部分圖文】：

HDAC抑制劑的藥效團模型

異羥肟酸是應(yīng)用最廣泛的ZBG,很多已上市或處于臨床試驗中的HDAC抑制劑都是以異羥肟酸作為ZBG，如天然小分子HDAC抑制劑trichostatin A(TSA,1)[15]、第一個上市的HDAC抑制劑SAHA(2)[16]、貝利司他(belinostat,PDX101,3)[17]、帕比司他(panobinostat,LBH589,4)[18]和quisinostat(JNJ-26481585,5)[19]等，見表1。以SA-HA為例，藥物-受體作用模型研究表明，異羥肟酸的羰基和羥基作為ZBG分別可以與HDAC結(jié)合口袋中的鋅離子螯合，這一作用方式的強弱是決定HDAC抑制劑抑制活性的關(guān)鍵，中間6個碳原子組成的疏水柔性鏈一方面與HDAC疏水性通道作用，另一方面使得相連的ZBG能夠進入到HDAC結(jié)合口袋底部與鋅離子作用(見圖2)。由于異羥肟酸具有與鋅離子結(jié)合能力強、體外穩(wěn)定性好和易于合成等優(yōu)點，所以在大多數(shù)HDAC抑制劑的設(shè)計中，異羥肟酸是首選的ZBG。然而，異羥肟酸具有非常明顯的缺點，即它對鋅和其他離子同樣具有較高的結(jié)合力，容易發(fā)生脫靶效應(yīng)，導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。盡管研究人員設(shè)計了大量的基團去模擬異羥肟酸的結(jié)構(gòu)，但很少表現(xiàn)出相當(dāng)或更強的結(jié)合力[20]。目前，為了減少異羥肟酸可能帶來的脫靶效應(yīng)和相關(guān)不良反應(yīng)，通常對linker區(qū)和Cap區(qū)進行結(jié)構(gòu)修飾來提高這一類HDAC抑制劑的選擇性。

巰基在藥物設(shè)計中常用于與金屬離子結(jié)合，最經(jīng)典的例子就是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑卡托普利。美國FDA于2009年批準的第一種天然HDAC抑制劑羅米地辛(romidepsin,FK228)被認為是一種前藥[29]，它可以通過與谷胱甘肽結(jié)合從而代謝成為其活性形式，暴露出硫醇基團與鋅離子螯合(圖3)。羅米地辛可以顯著抑制HDAC1,2和4，而是對HDAC6的抑制活性較弱，目前已經(jīng)報道了許多巰基類HDAC抑制劑[30]，但還沒有進入臨床研究的候選化合物。然而，盡管巰基具有較強的鋅離子結(jié)合能力，對HDAC的抑制活性較強，但不可忽略的是，巰基的引入依然不能避免此類抑制劑帶來的不良反應(yīng)的風(fēng)險，因為巰基還可能與體內(nèi)其他金屬依賴性蛋白結(jié)合，從而引起不良反應(yīng)。在目前的研究中，主要通過對巰基類HDAC抑制劑的linker區(qū)和Cap區(qū)進行結(jié)構(gòu)修飾來調(diào)節(jié)其選擇性。2 具有新型ZBG的HDAC抑制劑

【參考文獻】：
期刊論文
[1]HDAC多靶點抑制劑在癌癥治療中的研究進展[J]. 朱玉垚,黃坤,王瑜,馬俊杰.  聊城大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版). 2019(05)



本文編號：3422389