組蛋白去乙�；敢种苿┲袖\離子結(jié)合基團(tuán)的研究進(jìn)展
發(fā)布時(shí)間：2021-10-07 16:29
鋅離子結(jié)合基團(tuán)（ZBG）在靶向組蛋白去乙�；福℉DAC）的活性位點(diǎn)上發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。傳統(tǒng)的異羥肟酸和苯甲酰胺基團(tuán),由于其對(duì)鋅離子的高親和力,已經(jīng)成為HDAC抑制劑結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)中最常用的ZBG。然而,傳統(tǒng)的ZBG經(jīng)常帶來(lái)較差的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、較低的選擇性和潛在的毒性等缺點(diǎn)。為了進(jìn)一步改善HDAC抑制劑的抑制活性和選擇性,并克服其藥代動(dòng)力學(xué)的限制,多種新型的ZBG已經(jīng)被報(bào)道。本文基于已報(bào)道的HDAC抑制劑,總結(jié)了HDAC抑制劑中不同類型的ZBG結(jié)構(gòu)、抑制活性、臨床研究狀態(tài)和選擇性,并對(duì)具有不同類型ZBG結(jié)構(gòu)的HDAC抑制劑進(jìn)行了進(jìn)一步的討論。
【文章來(lái)源】：中國(guó)新藥雜志. 2020,29(10)北大核心CSCD
【文章頁(yè)數(shù)】：9 頁(yè)
【部分圖文】：
HDAC抑制劑的藥效團(tuán)模型
異羥肟酸是應(yīng)用最廣泛的ZBG,很多已上市或處于臨床試驗(yàn)中的HDAC抑制劑都是以異羥肟酸作為ZBG，如天然小分子HDAC抑制劑trichostatin A(TSA,1)[15]、第一個(gè)上市的HDAC抑制劑SAHA(2)[16]、貝利司他(belinostat,PDX101,3)[17]、帕比司他(panobinostat,LBH589,4)[18]和quisinostat(JNJ-26481585,5)[19]等，見表1。以SA-HA為例，藥物-受體作用模型研究表明，異羥肟酸的羰基和羥基作為ZBG分別可以與HDAC結(jié)合口袋中的鋅離子螯合，這一作用方式的強(qiáng)弱是決定HDAC抑制劑抑制活性的關(guān)鍵，中間6個(gè)碳原子組成的疏水柔性鏈一方面與HDAC疏水性通道作用，另一方面使得相連的ZBG能夠進(jìn)入到HDAC結(jié)合口袋底部與鋅離子作用(見圖2)。由于異羥肟酸具有與鋅離子結(jié)合能力強(qiáng)、體外穩(wěn)定性好和易于合成等優(yōu)點(diǎn)，所以在大多數(shù)HDAC抑制劑的設(shè)計(jì)中，異羥肟酸是首選的ZBG。然而，異羥肟酸具有非常明顯的缺點(diǎn)，即它對(duì)鋅和其他離子同樣具有較高的結(jié)合力，容易發(fā)生脫靶效應(yīng)，導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。盡管研究人員設(shè)計(jì)了大量的基團(tuán)去模擬異羥肟酸的結(jié)構(gòu)，但很少表現(xiàn)出相當(dāng)或更強(qiáng)的結(jié)合力[20]。目前，為了減少異羥肟酸可能帶來(lái)的脫靶效應(yīng)和相關(guān)不良反應(yīng)，通常對(duì)linker區(qū)和Cap區(qū)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾來(lái)提高這一類HDAC抑制劑的選擇性。
巰基在藥物設(shè)計(jì)中常用于與金屬離子結(jié)合，最經(jīng)典的例子就是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑卡托普利。美國(guó)FDA于2009年批準(zhǔn)的第一種天然HDAC抑制劑羅米地辛(romidepsin,FK228)被認(rèn)為是一種前藥[29]，它可以通過(guò)與谷胱甘肽結(jié)合從而代謝成為其活性形式，暴露出硫醇基團(tuán)與鋅離子螯合(圖3)。羅米地辛可以顯著抑制HDAC1,2和4，而是對(duì)HDAC6的抑制活性較弱，目前已經(jīng)報(bào)道了許多巰基類HDAC抑制劑[30]，但還沒(méi)有進(jìn)入臨床研究的候選化合物。然而，盡管巰基具有較強(qiáng)的鋅離子結(jié)合能力，對(duì)HDAC的抑制活性較強(qiáng)，但不可忽略的是，巰基的引入依然不能避免此類抑制劑帶來(lái)的不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)閹�基還可能與體內(nèi)其他金屬依賴性蛋白結(jié)合，從而引起不良反應(yīng)。在目前的研究中，主要通過(guò)對(duì)巰基類HDAC抑制劑的linker區(qū)和Cap區(qū)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾來(lái)調(diào)節(jié)其選擇性。2 具有新型ZBG的HDAC抑制劑
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]HDAC多靶點(diǎn)抑制劑在癌癥治療中的研究進(jìn)展[J]. 朱玉垚,黃坤,王瑜,馬俊杰. 聊城大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版). 2019(05)
本文編號(hào)：3422389
【文章來(lái)源】：中國(guó)新藥雜志. 2020,29(10)北大核心CSCD
【文章頁(yè)數(shù)】：9 頁(yè)
【部分圖文】：
HDAC抑制劑的藥效團(tuán)模型
異羥肟酸是應(yīng)用最廣泛的ZBG,很多已上市或處于臨床試驗(yàn)中的HDAC抑制劑都是以異羥肟酸作為ZBG，如天然小分子HDAC抑制劑trichostatin A(TSA,1)[15]、第一個(gè)上市的HDAC抑制劑SAHA(2)[16]、貝利司他(belinostat,PDX101,3)[17]、帕比司他(panobinostat,LBH589,4)[18]和quisinostat(JNJ-26481585,5)[19]等，見表1。以SA-HA為例，藥物-受體作用模型研究表明，異羥肟酸的羰基和羥基作為ZBG分別可以與HDAC結(jié)合口袋中的鋅離子螯合，這一作用方式的強(qiáng)弱是決定HDAC抑制劑抑制活性的關(guān)鍵，中間6個(gè)碳原子組成的疏水柔性鏈一方面與HDAC疏水性通道作用，另一方面使得相連的ZBG能夠進(jìn)入到HDAC結(jié)合口袋底部與鋅離子作用(見圖2)。由于異羥肟酸具有與鋅離子結(jié)合能力強(qiáng)、體外穩(wěn)定性好和易于合成等優(yōu)點(diǎn)，所以在大多數(shù)HDAC抑制劑的設(shè)計(jì)中，異羥肟酸是首選的ZBG。然而，異羥肟酸具有非常明顯的缺點(diǎn)，即它對(duì)鋅和其他離子同樣具有較高的結(jié)合力，容易發(fā)生脫靶效應(yīng)，導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。盡管研究人員設(shè)計(jì)了大量的基團(tuán)去模擬異羥肟酸的結(jié)構(gòu)，但很少表現(xiàn)出相當(dāng)或更強(qiáng)的結(jié)合力[20]。目前，為了減少異羥肟酸可能帶來(lái)的脫靶效應(yīng)和相關(guān)不良反應(yīng)，通常對(duì)linker區(qū)和Cap區(qū)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾來(lái)提高這一類HDAC抑制劑的選擇性。
巰基在藥物設(shè)計(jì)中常用于與金屬離子結(jié)合，最經(jīng)典的例子就是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑卡托普利。美國(guó)FDA于2009年批準(zhǔn)的第一種天然HDAC抑制劑羅米地辛(romidepsin,FK228)被認(rèn)為是一種前藥[29]，它可以通過(guò)與谷胱甘肽結(jié)合從而代謝成為其活性形式，暴露出硫醇基團(tuán)與鋅離子螯合(圖3)。羅米地辛可以顯著抑制HDAC1,2和4，而是對(duì)HDAC6的抑制活性較弱，目前已經(jīng)報(bào)道了許多巰基類HDAC抑制劑[30]，但還沒(méi)有進(jìn)入臨床研究的候選化合物。然而，盡管巰基具有較強(qiáng)的鋅離子結(jié)合能力，對(duì)HDAC的抑制活性較強(qiáng)，但不可忽略的是，巰基的引入依然不能避免此類抑制劑帶來(lái)的不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)閹�基還可能與體內(nèi)其他金屬依賴性蛋白結(jié)合，從而引起不良反應(yīng)。在目前的研究中，主要通過(guò)對(duì)巰基類HDAC抑制劑的linker區(qū)和Cap區(qū)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾來(lái)調(diào)節(jié)其選擇性。2 具有新型ZBG的HDAC抑制劑
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]HDAC多靶點(diǎn)抑制劑在癌癥治療中的研究進(jìn)展[J]. 朱玉垚,黃坤,王瑜,馬俊杰. 聊城大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版). 2019(05)
本文編號(hào)：3422389
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