腫瘤血管外最大的屏障主要是由濃密的腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）和多層腫瘤細(xì)胞（MLTC）組成,傳統(tǒng)的納米載體通常不能有效地克服實(shí)體腫瘤本身的生理屏障,使得納米載體大部分只能分布在腫瘤血管周?chē)?很少能到達(dá)腫瘤內(nèi)部。由于納米載體不能有效地穿過(guò)這一屏障并將治療藥物輸送到腫瘤干細(xì)胞可能隱藏的深層組織中,因此腫瘤的耐藥性和復(fù)發(fā)性是循序漸進(jìn)的。本論文重點(diǎn)制備了兩種類(lèi)型裝載抗癌藥物的納米載體:一種是具有pH和酶雙響應(yīng)型的納米載體;另外一種是聚合物膠束的納米載藥。具體研究結(jié)果如下:1.通過(guò)對(duì)分子量2000的殼寡糖進(jìn)行修飾和改性,交聯(lián)聚N-異丙基丙烯酰胺,制備出了外殼為明膠的納米載體。利用核磁、激光共聚焦、透射電鏡、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等表征,研究結(jié)果表明,該納米載體具有粒徑可變性、酶響應(yīng)性、定點(diǎn)爆炸性、腫瘤富集性等優(yōu)點(diǎn)。2.通過(guò)溶液聚合法合成了一種以PCL-PEG-PCL為膠束的共聚物三嵌段藥物載體,利用胱胺二鹽酸鹽對(duì)抗癌藥物7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿（SN38）進(jìn)行二硫鍵的修飾,采用薄膜水化法將藥物載入膠束中,并進(jìn)行了核磁、透射電鏡、高效液相色譜等的測(cè)試,證明制備成功,粒徑為40-60 nm,載藥量高達(dá)1... 

【文章來(lái)源】：青島大學(xué)山東省

【文章頁(yè)數(shù)】：79 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

（a）載藥前后溶液中DOX的紫外-可見(jiàn)光譜；（b）pH=5.5和pH=7.4時(shí)的時(shí)間-濃度曲線；（c）PBS中藥物在pH=7.4時(shí)釋放的紫外-可見(jiàn)光譜；（d）PBS中藥物在pH=5.5時(shí)釋放的紫外-可見(jiàn)光譜

圖 1.3 由細(xì)菌脂肪酶引發(fā)的按需給藥原理圖[57] pH 響應(yīng)pH 響應(yīng)型納米載體材料設(shè)計(jì)主要是根據(jù)人體不同器官具有不同的 pH 值體組織及血液的細(xì)胞外液 pH 值約為 7.4，細(xì)胞內(nèi)液 pH 約為 7.2。我們都細(xì)胞的細(xì)胞增殖比正常細(xì)胞要快。氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消耗極快，甚至供應(yīng)無(wú)氧糖降解，進(jìn)而會(huì)產(chǎn)生大量的乳酸，使整個(gè)腫瘤環(huán)境呈現(xiàn)出較低 pH 腫瘤組織外液的 pH 值在 6.5-7.2 之間。腫瘤細(xì)胞內(nèi)各細(xì)胞器的 pH 值更的 pH 值約在 5.0-6.5 間，溶酶體的 pH 值在 4.5-5.0 之間[59]。血液中的 p4，通常情況，藥物載體材料可以通過(guò)血液循環(huán)進(jìn)入腫瘤組織，然后通過(guò)入癌細(xì)胞，之后，不同的 pH 的變化可能使材料的結(jié)構(gòu)性能發(fā)生轉(zhuǎn)變。計(jì)成具有 pH 響應(yīng)的載藥體系。常見(jiàn)的 pH 響應(yīng)行為如下:1) 酸性條件下的電荷反轉(zhuǎn)。由于膠體顆粒和帶正電荷的聚合物會(huì)引起嚴(yán)

青島大學(xué)碩士學(xué)位論文利用腫瘤組織與正常組織 pH 的不同恰好可以實(shí)現(xiàn)這一轉(zhuǎn)換[61]。浙江大學(xué)的周竹等人以聚賴(lài)氨酸（PLL）為原材料根據(jù)體內(nèi)各處 pH 不同設(shè)計(jì)了一種通過(guò) pH 引發(fā)荷反轉(zhuǎn)的藥物載體材料。圖 1.3 展示了 PLL 的化學(xué)結(jié)構(gòu)示意圖以及酸引發(fā)的電荷轉(zhuǎn)的詳細(xì)過(guò)程。中性條件下，PLL 的伯胺酰胺能化為不穩(wěn)定的羧酸酰胺。PLL/酰在中性 pH 條件下就會(huì)呈電負(fù)性，能抑制了非特異性細(xì)胞的攝取和排異反應(yīng)。葉（FA）具有靶向作用，納米載體一旦進(jìn)入癌細(xì)胞的溶酶體，酰胺迅速水解形成帶電的 PLL，然后從溶酶體中逃逸進(jìn)入細(xì)胞核[62]，如圖 1.4 所示。

【參考文獻(xiàn)】：
博士論文
[1]PCL-b-PEG-b-PCL聚合物載藥體系的構(gòu)建及抗腫瘤研究[D]. 張琳華.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 2015



本文編號(hào)：3418158