發(fā)布時(shí)間：2021-09-23 20:44

　　基于多靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)思路以及雙氫青蒿素和氟喹諾酮藥物分子的活性優(yōu)勢(shì),采用活性片段拼接思路,設(shè)計(jì)合成了18個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的L-高絲氨酸連接的雙氫青蒿素及氟喹諾酮綴合物,測(cè)試了抗結(jié)核分支桿菌和降血脂靶點(diǎn)PCSK9的體外活性。生物活性測(cè)試結(jié)果表明,大多數(shù)目標(biāo)分子具有抗結(jié)核活性,其中5個(gè)化合物對(duì)于復(fù)制狀態(tài)的結(jié)核分枝桿菌的抑制率在80%以上,3個(gè)化合物對(duì)于非復(fù)制狀態(tài)的結(jié)核分枝桿菌(H₃₇Rv)的抑制率高于50%;構(gòu)效關(guān)系分析發(fā)現(xiàn)TM2 （Boc保護(hù)）較TM1 （Cbz保護(hù)）系列化合物具有更好的抗結(jié)核活性。13個(gè)目標(biāo)分子的PCSK9抑制活性高于72%,且TM1-3達(dá)到了92.30%,顯示良好的抑制活性。物理參數(shù)計(jì)算表明,所有分子幾乎無(wú)毒;構(gòu)毒關(guān)系分析可知,TM2系列分子的安全性幾乎都高于TM1,可能與目標(biāo)分子中氨基酸保護(hù)基有關(guān),這對(duì)后續(xù)分子的設(shè)計(jì)和改構(gòu)有一定的參考意義。本研究開(kāi)創(chuàng)了L-高絲氨酸殘基作為多靶點(diǎn)藥物分子聯(lián)結(jié)結(jié)構(gòu)的先例。 

【文章來(lái)源】：藥學(xué)學(xué)報(bào). 2020,55(09)北大核心CSCD

【文章頁(yè)數(shù)】：13 頁(yè)

【文章目錄】：
結(jié)果與討論
    1 化學(xué)部分
    2 生物活性評(píng)價(jià)
        2.1 抗結(jié)核活性與理化性質(zhì)的關(guān)系
        2.2 降血脂靶點(diǎn)PCSK9抑制活性
        2.3 目標(biāo)化合物的毒性預(yù)測(cè)值
    3結(jié)論
實(shí)驗(yàn)部分
    1目標(biāo)化合物的合成
    2生物活性測(cè)試
    3目標(biāo)化合物的毒性預(yù)測(cè)[22-24]



本文編號(hào)：3406377