惡性腫瘤是一種常見且多發(fā)的疾病,嚴(yán)重威脅著人類的健康。它們的特征在于細(xì)胞或突變細(xì)胞的異常增殖。目前,由于惡性腫瘤導(dǎo)致的人類死亡率是所有疾病死亡率的第二高,僅次于心腦血管疾病。由于現(xiàn)有抗腫瘤藥物的缺點(diǎn),如高毒性和耐藥性,靶向抗腫瘤藥物的開發(fā)一直是全球制藥公司和政府的重點(diǎn)和發(fā)展。人類基因組測序工作的完成以及對分子生物學(xué)中疾病機(jī)制的不斷理解和闡述,使得從傳統(tǒng)動(dòng)物模型篩選中發(fā)現(xiàn)藥物發(fā)展到發(fā)病機(jī)制中關(guān)鍵酶或受體的靶向藥物的精確設(shè)計(jì)。分子抑制劑特異性結(jié)合靶蛋白,選擇性地阻斷腫瘤細(xì)胞的過度增殖,從而有效地控制和治療疾病。在分子靶向藥物中,蛋白酪氨酸激酶抑制劑的開發(fā)特別有吸引力,并且具有喹唑啉和喹啉作為藥物骨架的化合物是最理想的。本文根據(jù)文獻(xiàn)并結(jié)合已上市的喹唑啉、喹啉結(jié)構(gòu)的蛋白酪氨酸激酶抑制劑的構(gòu)效關(guān)系,設(shè)計(jì)了3個(gè)系列27個(gè)未見報(bào)道的化合物,配合計(jì)算機(jī)模擬篩選結(jié)果,最終合成了18個(gè)未見報(bào)道的4-苯氧基喹啉類化合物。將3-氟苯胺、3-甲氧基苯胺和2-甲氧基苯胺分別與EMME進(jìn)行縮合、Gould-Jacobs高溫環(huán)化、水解、脫羧、氯化和醚化反應(yīng)共6步,得到的目標(biāo)化合物其結(jié)構(gòu)經(jīng)¹H-N... 

【文章來源】：沈陽化工大學(xué)遼寧省

【文章頁數(shù)】：87 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

Tivozanib與VEGFR-2的作用模式

圖 4-3 顯示，化合物 6a 的 4-苯氧基上的 O 原子和氨基酸殘基 CYS A:919 形成氫通過這些化合物與氨基酸殘基的特異性結(jié)合，發(fā)現(xiàn) 4 位喹啉環(huán)上 O 原子的重每個(gè)化合物喹啉環(huán)上 4-苯氧基上的 O 原子都會和氨基酸殘基結(jié)合形成氫鍵。形氫鍵的作用使目標(biāo)化合物與 VEGFR-2 激酶 ATP 口袋的結(jié)合能更強(qiáng)，進(jìn)而增強(qiáng)目物的活性。圖 4-1 Tivozanib 與 VEGFR-2 的作用模式

圖 4-3 6a 與 VEGFR-2 的作用模式4.2 化學(xué)合成在本文中，合成 18 種未見報(bào)道的目標(biāo)化合物，其結(jié)構(gòu)均經(jīng)過1H-NMR 確證，如表 4-1 所示。表 4-1 目標(biāo)化合物表征序號 結(jié)構(gòu)式1H-NMR6aO1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(d, J = 5.2 Hz, 1H, ArH), 8.44 (m, 1H, ArH), 7.75 (dd, J = 10Hz, 1H, ArH), 7.72 – 7.71 (mArH), 7.65 – 7.63 (m, 2H, ArH– 7.50 (m, 2H, ArH), 7.42 – 7.41H, ArH), 7.40 (d, J = 2.8 H

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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博士論文
[1]新型表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成和構(gòu)效關(guān)系研究[D]. 鄧偉.中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué) 2005



本文編號：3403464