G-四鏈體結(jié)構(gòu)是一種由富G序列組成的特殊的核酸二級(jí)結(jié)構(gòu),廣泛存在于人類(lèi)基因組區(qū)域,在基因轉(zhuǎn)錄、復(fù)制、翻譯調(diào)控和染色體維持和重組方面,起著重要作用,因此它是生命過(guò)程中重要的調(diào)控元件和潛在的藥物靶點(diǎn)。在人體基因組中存在眾多的G-四鏈體序列,因此對(duì)不同部位,不同序列G-四鏈體的結(jié)構(gòu)和功能及其選擇性識(shí)別研究,就變得至關(guān)重要。人體內(nèi)的富G序列多形成單倍體G-四鏈體,近年的研究表明,僅在人端粒部位和C9orf72基因序列存在多倍體G-四鏈體,因此開(kāi)發(fā)出選擇性識(shí)別和結(jié)合多倍體G-四鏈體的配體,對(duì)于研究這類(lèi)多倍體G-四鏈體結(jié)構(gòu)和功能,開(kāi)發(fā)以多倍體G-四鏈體為靶點(diǎn)的熒光檢測(cè)試劑和相關(guān)藥物分子設(shè)計(jì)具有重要意義。本文設(shè)計(jì)合成了兩類(lèi)雙倍體G-四鏈體配體,并開(kāi)展了它們與雙倍體G-四鏈體作用的一系列活性研究:第一部分工作設(shè)計(jì)并合成了一種新型近平面結(jié)構(gòu)的金屬鉑配合物PtL,并通過(guò)低分辨質(zhì)譜、高分辨質(zhì)譜、1H-NMR、紅外光譜以及元素分析對(duì)配合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。紫外滴定、熒光滴定、圓二色光譜實(shí)驗(yàn)、CD-melting實(shí)驗(yàn)以及電泳實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,相對(duì)于配合物PtL與單倍體G-四鏈體（G1）及雙鏈DNA的作用,與混合構(gòu)型的... 

【文章來(lái)源】：南方醫(yī)科大學(xué)廣東省

【文章頁(yè)數(shù)】：91 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

圖１－２．人端粒部位形成的多倍體Ｇ－四鏈體結(jié)構(gòu)??－－

Ｆｉｇｕｒｅ?１－４．?Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ?ｏｆ?ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ?Ｇ－ｑｕａｄｒｕｐｌｅｘ?ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｏｒｓ．??（２）末端堆積作用和口袋插入作用并存的作用方式：Ｋｏｎｇ課題組［１３］設(shè)計(jì)合??成出陽(yáng)離子卟啉類(lèi)化合物１１９（圖１－５），并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)１１９通過(guò)“三明治型”末端??堆積和口袋插入的作用方式與多倍體Ｇ－四鏈體作用，并且對(duì)多倍體Ｇ－四鏈體的??選擇性識(shí)別結(jié)合能力及熱穩(wěn)定能力比它的同分異構(gòu)體強(qiáng)。??Ｑ＾ｒ?０?Ｘ?十?Ｊｃ??Ｖ?韶?Ｖ??０＾?０Ｐ＼??

成及提高Ｇ－四鏈體穩(wěn)定性方面的能力更強(qiáng)，選擇性更好。??（３）末端堆積和外部堆垛的作用方式：２０１３年，Ｑｕ課題組研究人員［１４］發(fā)??現(xiàn)一對(duì)手性超分子雙核金屬鎳配合物（圖１－６），并且發(fā)現(xiàn)其中鋅指狀結(jié)構(gòu)的Ｎｉ－Ｐ??能夠選擇性結(jié)合并且穩(wěn)定單倍體Ｇ－四鏈體，而它的對(duì)映體Ｎｉ－Ｍ卻能夠以１：１的??結(jié)合比例以末端堆積的作用方式選擇性結(jié)合雙倍體Ｇ－四鏈體，而與單倍體Ｇ－四??鏈體結(jié)合較差，并且Ｎｉ－Ｍ能夠有效提高雙倍體Ｇ－四鏈體的熱穩(wěn)定性。??Ｇｌ／＾ｐ??Ｎｉ－Ｍ??ｊＤ?＾?２００－ｆｏｌｄ?ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ?｜＾Ｐ??圖１－６．?Ｎｉ－Ｍ優(yōu)先結(jié)合雙倍體Ｇ－四鏈體而非單倍體Ｇ－四鏈體??Ｆｉｇｕｒｅ?１－６．?Ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ?ｂｉｎｄｉｎｇ?ｏｆ?Ｎｉ－Ｍ?ｔｏ?ｄｉｍｅｒｉｃ?Ｇ－ｑｕａｒｄｒｕｐｌｅｘ?ｏｖｅｒ?ｍｏｍｏｍｅｒｉｃ?Ｇ－ｑｕａｒｄｒｕｐｌｅｘ??ｕｎｉｔ．??端粒抑素是目前發(fā)現(xiàn)的單倍體Ｇ－四鏈體結(jié)合能力較好的并且對(duì)端粒酶抑制??活性較好的大環(huán)類(lèi)配體化合物。２０１７年，Ｍａｏ等人［６］在前人工作的基礎(chǔ)之上，??設(shè)計(jì)出包含有１個(gè)和４個(gè)端粒抑素環(huán)的化合物，并且發(fā)現(xiàn)同時(shí)含有４個(gè)環(huán)的化??合物１２２?（圖１－７）能夠與多倍體Ｇ－四鏈體產(chǎn)生強(qiáng)結(jié)合力，而與單倍體Ｇ－四鏈體結(jié)??合較弱，且以端部堆垛的作用模式相結(jié)合（圖１－７）。??雖然小檗堿類(lèi)化合物具有較好的與Ｇ－四鏈體作用的優(yōu)點(diǎn)

【參考文獻(xiàn)】：
碩士論文
[1]選擇性識(shí)別生物重要分子的熒光探針的合成及其生物活性[D]. 董承.南方醫(yī)科大學(xué) 2016



本文編號(hào)：3377216