生物大分子藥物具有高特異性和強(qiáng)藥效,然而其分子量一般較大并且易于降解,因此,如何準(zhǔn)確而有效地遞送這一類藥物,對(duì)有效發(fā)揮其療效有著舉足輕重的作用。注射給藥雖然準(zhǔn)確而高效,然而使用不便、心理恐懼、感染以及環(huán)境污染等問題,大大提高了用藥的安全風(fēng)險(xiǎn)和不適感。微針技術(shù)兼具注射給藥和經(jīng)皮給藥的優(yōu)點(diǎn),既避免了注射給藥帶來的疼痛以及針頭潛在的環(huán)境污染和安全風(fēng)險(xiǎn),又彌補(bǔ)了普通經(jīng)皮制劑很難穿透角質(zhì)層來實(shí)現(xiàn)藥物傳遞的不足。因此,將無針、無痛、高效、可溶解的微針技術(shù)用于遞送生物大分子藥物,特別是對(duì)傳染病防治起決定性作用的疫苗,將產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。全文以肺結(jié)核病作為切入點(diǎn),通過將傳統(tǒng)的卡介苗（BCG）和新型的Ag85B DNA疫苗,以及用于免疫治療的卡介菌多糖核酸（BCG-PSN）,裝載在可溶性微針內(nèi)制備載藥貼片,對(duì)微針的性能和形態(tài)進(jìn)行了較為深入的研究,對(duì)疫苗微針貼片（MNP或稱MNA）經(jīng)皮免疫的效果進(jìn)行了評(píng)估,對(duì)微針貼片用于免疫治療的效果進(jìn)行了評(píng)價(jià)。主要研究內(nèi)容及結(jié)果如下:第一部分中,設(shè)計(jì)并制備了2種微針模具,即8×8、6×9微針母版模具,微針長度和直徑分別為500和250μm以及200和100μm;... 

【文章來源】：浙江工業(yè)大學(xué)浙江省

【文章頁數(shù)】：122 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【圖文】：

美國FDA近20年批準(zhǔn)的新藥數(shù)量[3]

蛋白和多肽類藥物蛋白和多肽類藥物是指用于預(yù)防、治療和診斷的生物藥物，此類藥物可以用接代替功能失調(diào)的內(nèi)源蛋白，在生物體內(nèi)能發(fā)揮獨(dú)特的作用，比如酶催化調(diào)節(jié)、生物支架和分子運(yùn)輸，因生理活性強(qiáng)、療效好、副作用小而日益受到4]。將 20 種基本氨基酸按不同序列相互連接，可得到品種繁多，用于治療各種疾病的蛋白質(zhì)和多肽類藥物，尤其在預(yù)防傳染病及治療艾滋病、癌癥、肝炎、病、慢性疼痛等疾病方面效果顯著（如圖 1-2）。自 20 世紀(jì) 80 年代初以來 FDA 已經(jīng)批準(zhǔn) 239 種治療性蛋白質(zhì)和多肽應(yīng)用于臨床，全球約有 380 余上市銷售[5]。近 5 年來，蛋白多肽類藥物的研發(fā)加速增長，未來將占據(jù)更大場(chǎng)份額[1-3]。因此，此類藥物是目前醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域中最活躍、進(jìn)展最快的部也是 21 世紀(jì)最有前途的產(chǎn)業(yè)之一。

圖 1-3 皮膚的結(jié)構(gòu)[12]Figure 1-3 Skin structure[12]由于角質(zhì)層的特定物理結(jié)構(gòu)和化學(xué)性質(zhì)，皮膚一般情況下不允許大多數(shù)治療分子的被動(dòng)穿透。能成功穿透的藥物一般是小分子、親脂性和低劑量，經(jīng)皮傳遞對(duì)藥物的物理化學(xué)要求比 Lipinski 規(guī)則對(duì)口服藥物的規(guī)定更加嚴(yán)格[13]。目前，用于改變角質(zhì)層屏障特性，增強(qiáng)皮膚滲透性能的技術(shù)手段可分為被動(dòng)/化學(xué)或主動(dòng)物理方法[14-33]（圖 1-4）。被動(dòng)方法包括藥劑學(xué)的手段（比如脂質(zhì)體）、化學(xué)促滲劑、制成前體藥物以改變藥物溶解性能等，被動(dòng)方法的主要缺點(diǎn)是藥物釋放滯后起效較慢，對(duì)一些需要快速起效的藥物（例如胰島素）具有明顯的負(fù)面影響；主動(dòng)包括超聲波、電輔助方法（電穿孔和離子電滲療法）、基于速度的裝置（粉末注射、噴射注射器）、熱方法（激光和射頻加熱）和機(jī)械方法如微針（MN）等。這些方法允許將更廣泛的藥物遞送到皮膚中，且基本不對(duì)藥物的活性造成影響并克服了被動(dòng)給藥造成的釋藥速度緩慢的缺點(diǎn)。


本文編號(hào)：3362012