目的設(shè)計(jì)、合成含嘌呤骨架的EGFR雙突變體抑制劑,并評(píng)價(jià)其抗肺癌細(xì)胞增殖活性。方法以2,4-二氯-5-硝基嘧啶和相應(yīng)的胺為起始原料,合成中間體1a～1d;以2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺為原料,經(jīng)氨基保護(hù)、親核取代、還原、親核取代、脫保護(hù)基后,與中間體1a～1d進(jìn)行親核取代反應(yīng),再經(jīng)還原、親核加成-消除反應(yīng)合成目標(biāo)化合物TM1～TM4。采用MTT法評(píng)價(jià)目標(biāo)化合物對(duì)3種人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞（A549、HCC827、H1975）增殖抑制活性;采用ADP-Glo法評(píng)價(jià)目標(biāo)化合物抑制EGFR^L858R/T790M激酶活性。結(jié)果與結(jié)論合成了4個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物,其結(jié)構(gòu)均經(jīng)1 H-NMR和LC-MS譜確證。體外活性測(cè)試結(jié)果表明,TM1、TM2、TM4顯示出較強(qiáng)的抗H1975和HCC827細(xì)胞增殖活性;4個(gè)目標(biāo)化合物對(duì)EGFR突變細(xì)胞（HCC827和H1975）的抑制活性均強(qiáng)于對(duì)EGFR野生型（WT）的細(xì)胞（A549）;TM1和TM2抑制EGFR^L858R/T790M的IC50值分別為2.5、 2.0nmol·L^-1,與陽(yáng)性藥A... 

【文章來(lái)源】：中國(guó)藥物化學(xué)雜志. 2020,30(01)北大核心CSCD

【文章頁(yè)數(shù)】：8 頁(yè)

【文章目錄】：
1 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)及合成路線
2 合成實(shí)驗(yàn)
    2.1 2-氯-5-硝基-4-(N-乙基）氨基嘧啶（1a）的合成
    2.2 N-Boc-2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺（2）的合成
    2.3 N-Boc-2-甲氧基-4-(2-(N,N-二甲氨基）乙氧基）-5-硝基苯胺（3）的合成
    2.4 N-Boc-2-甲氧基-4-(2-(N,N-二甲氨基）乙氧基）-5-氨基苯胺（4）的合成
    2.5 N-Boc-2-甲氧基-4-(2-(N,N-二甲氨基）乙氧基）-5-丙烯酰氨基苯胺（5）的合成
    2.6 2-甲氧基-4-(2-(N,N-二甲氨基）乙氧基）-5-丙烯酰氨基苯胺（6）的合成
    2.7 2-[(2-甲氧基-4-(2-(N,N-二甲氨基）乙氧基）-5-丙烯酰氨基）苯氨基]-5-硝基-4-(N-乙基）氨基嘧啶（7a）的合成
    2.8 2-[(2-甲氧基-4-(2-(N,N-二甲氨基）乙氧基）-5-丙烯酰氨基）苯氨基]-5-氨基-4-(N-乙基）氨基嘧啶（8a）的合成
    2.9 2-[(2-甲氧基-4-(2-(N,N-二甲氨基）乙氧基）-5-丙烯酰氨基）苯氨基]-8-苯氨基-9-取代-9 H-嘌呤的合成通法（以TM1為例）
3 抗肺癌細(xì)胞增殖活性
4 體外抑制EGFR-TKL858R/T790M激酶活性測(cè)定



本文編號(hào)：3339378