發(fā)布時(shí)間：2021-08-10 08:27

　　結(jié)核病是世界上最流行的傳染病之一,這很大程度上歸咎于耐多藥和廣泛耐藥性結(jié)核病的出現(xiàn)以及滯后的結(jié)核病基礎(chǔ)研究。因此,迫切需要確定新的潛在藥物靶標(biāo)和進(jìn)一步解析結(jié)核病的致病機(jī)制來促進(jìn)抗結(jié)核藥物的發(fā)展。PafA是結(jié)核分枝桿菌類泛素蛋白酶體降解系統(tǒng)唯一一個(gè)類泛素連接酶。鑒于PafA在人體中沒有同源蛋白,并且類泛素蛋白酶體降解系統(tǒng)在絕大多數(shù)細(xì)菌中也不存在,所以被認(rèn)為是一個(gè)非常有吸引力的藥物靶點(diǎn)。然而目前并沒有PafA的抑制劑或抑制劑相關(guān)機(jī)制的研究。此外,作為細(xì)胞內(nèi)蛋白降解系統(tǒng)的關(guān)鍵組成成分,PafA必須經(jīng)過嚴(yán)格的調(diào)控以防止過度的蛋白質(zhì)降解,而關(guān)于PafA體內(nèi)的調(diào)控機(jī)制仍然很不清楚。因此在本論文中,我們期望提供一種結(jié)核分枝桿菌PafA抑制劑及相關(guān)的抑制機(jī)制,并基于此發(fā)現(xiàn),通過計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選,找到1-2個(gè)新型的PafA先導(dǎo)抑制劑。同時(shí)基于我們實(shí)驗(yàn)室的結(jié)核分枝桿菌蛋白質(zhì)組芯片,鑒定PafA的相互作用蛋白譜并從中挖掘PafA的調(diào)控機(jī)制。首先,我們發(fā)現(xiàn)AEBSF（4-（2-氨乙基）苯磺酰氟鹽酸鹽）通過結(jié)合到絲氨酸119（S119）位顯著抑制了結(jié)核分枝桿菌PafA的類泛素連接酶活。對(duì)S119位點(diǎn)進(jìn)行模擬A... 

【文章來源】：上海交通大學(xué)上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁(yè)數(shù)】：148 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

WHO制定的2016-2020年期間結(jié)核病、耐藥性結(jié)核病和結(jié)核病與艾滋病共感染三種情況下的高負(fù)擔(dān)國(guó)家列表，以及重疊領(lǐng)域

預(yù)估的全球2016年結(jié)核病新發(fā)病例

傳染性結(jié)核��；3）政府監(jiān)督和患者支持的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案；4）定抗結(jié)核藥物；5）有效的結(jié)核病控制規(guī)劃的監(jiān)督和評(píng)價(jià)系統(tǒng)。標(biāo)準(zhǔn) 6 個(gè)月，首先利用利福平、異煙肼、吡嗪酰胺以及乙胺丁醇 4 種藥 個(gè)月，再利用利福平和異煙肼 2 種藥物聯(lián)合治療 4 個(gè)月。結(jié)核病臨床藥物作用機(jī)理 1-3 描述了目前 Mtb 主要一線、二線藥物的作用機(jī)理。從圖中可作用機(jī)理主要集中在三個(gè)領(lǐng)域，分別是細(xì)胞壁的合成、中心法則以異煙肼、乙胺丁醇、乙硫異煙胺和 D-環(huán)絲氨酸的作用機(jī)制是抑制成所需要的分枝菌酸的合成；利福平的作用機(jī)制是抑制 RNA 的合可能是通過破壞細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)或者能量代謝來發(fā)揮作用；氟喹諾酮 DNA 螺旋酶；對(duì)氨基水楊酸可以抑制 DNA 前體的合成；環(huán)肽類的藥物則主要作用于蛋白質(zhì)的翻譯過程。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Regulation of p53 acetylation[J]. Wei-Guo Zhu.  Science China（Life Sciences）. 2017(03)



本文編號(hào)：3333836