目的建立腎病綜合征患兒體內(nèi)他克莫司群體藥動(dòng)學(xué)（PPK）模型,考察五酯膠囊對(duì)其藥動(dòng)學(xué)的影響。方法收集198例腎病綜合征患兒體內(nèi)他克莫司血藥谷濃度數(shù)據(jù)和臨床資料,應(yīng)用NLME程序進(jìn)行PPK分析,考察各種因素對(duì)他克莫司藥動(dòng)學(xué)特征的影響。采用擬合優(yōu)度作圖、自舉驗(yàn)證、正態(tài)化預(yù)測(cè)分布誤差和直觀預(yù)測(cè)檢驗(yàn)法評(píng)價(jià)最終模型的預(yù)測(cè)性能,并利用蒙特卡洛模擬法探索最佳給藥方案。結(jié)果 PPK分析顯示他克莫司具有一房室模型特征,患兒體重、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和聯(lián)用五酯膠囊是影響其清除率的顯著因素。最終模型藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的群體典型值分別為:清除率5.89 L·h^-1,表觀分布容積88.41 L。最終模型穩(wěn)定且預(yù)測(cè)性能可靠。模擬結(jié)果顯示他克莫司(35μg·kg^-1,bid)單藥治療和他克莫司(6μg·kg^-1,bid)聯(lián)用五酯膠囊為最優(yōu)給藥方案。結(jié)論本研究成功建立了腎病綜合征患兒他克莫司PPK模型,量化了五酯膠囊對(duì)他克莫司藥動(dòng)學(xué)的影響,模擬結(jié)果顯示五酯膠囊能在保證治療安全有效的同時(shí)大幅降低他克莫司的給藥劑量。 

【文章來(lái)源】：中國(guó)新藥與臨床雜志. 2020,39(08)北大核心CSCD

【文章頁(yè)數(shù)】：9 頁(yè)

【部分圖文】：

他克莫司血藥濃度-時(shí)間散點(diǎn)圖

最終模型的擬合優(yōu)度圖見(jiàn)圖3。由血藥濃度實(shí)測(cè)值（DV)-IPRED散點(diǎn)圖和DV-PRED散點(diǎn)圖可見(jiàn)，最終模型所產(chǎn)生的散點(diǎn)都較為均勻地集中分布在參考線兩側(cè)，證明預(yù)測(cè)誤差無(wú)明顯偏倚。CWRES-PRED散點(diǎn)圖和CWRES-時(shí)間散點(diǎn)圖顯示，所有預(yù)測(cè)殘差均在±3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的范圍內(nèi)，表明預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值吻合度較高，最終模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性較好。1 000次自舉驗(yàn)證獲得的模型參數(shù)與最終模型參數(shù)比較見(jiàn)表3，結(jié)果顯示自舉驗(yàn)證所得的中位數(shù)與最終模型參數(shù)偏差均在±9%以內(nèi)，且最終模型參數(shù)均落在Bootstrap參數(shù)的95%置信區(qū)間內(nèi)，說(shuō)明最終模型穩(wěn)定性較高。NPDE驗(yàn)證結(jié)果圖見(jiàn)圖4，其中分位數(shù)-分位數(shù)圖和直方分布圖均顯示NPDE符合正態(tài)分布；Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)、Fisher方差檢驗(yàn)、ShapiroWilks正態(tài)分布檢驗(yàn)和Global adjusted整體檢驗(yàn)獲得的P值分別為0.320、0.0816、0.292和0.245，可見(jiàn)三個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)和整體檢驗(yàn)的P值均>0.05，進(jìn)一步證明NPDE具有方差齊性且符合正態(tài)分布。直觀預(yù)測(cè)檢驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)圖5,A圖和B圖中1 000次蒙特卡洛模擬生成的數(shù)據(jù)集與實(shí)測(cè)血藥濃度數(shù)據(jù)集的中位數(shù)線大致吻合，實(shí)測(cè)濃度點(diǎn)基本落在預(yù)測(cè)濃度的90%置信區(qū)間內(nèi)，說(shuō)明最終模型對(duì)聯(lián)用組和未聯(lián)用組的預(yù)測(cè)性能均良好。圖4 最終模型正態(tài)化預(yù)測(cè)分布誤差法（NPDE）驗(yàn)證圖

最終模型正態(tài)化預(yù)測(cè)分布誤差法（NPDE）驗(yàn)證圖

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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