小分子抑制劑的癌癥靶向治療是當(dāng)前治療癌癥最常用的方法之一,靶向抑制劑也因此成為當(dāng)前新藥研發(fā)的熱點(diǎn)。眾多科學(xué)研究證明,ALK基因失調(diào)參與多種人類癌癥的癌變過程,ALK融合基因?qū)е翧LK激酶的持續(xù)性激活,解除對(duì)MEK/ERK、AKT/mTOR及STATS等多種細(xì)胞信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制,最終導(dǎo)致癌細(xì)胞不受控制的異常增殖和凋亡阻滯。研究表明具有ALK融合基因的腫瘤對(duì)ALK信號(hào)通路表現(xiàn)出“癌基因成癮”,具有ALK重排的肺癌對(duì)ALK酪氨酸激酶抑制非常敏感,表明這種癌癥對(duì)ALK激酶具有靶向性。多靶點(diǎn)的ALK酪氨酸激酶抑制劑能夠抑制這些復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)誘導(dǎo)抗增殖和促凋亡作用。因此,靶向性抑制ALK基因?qū)σ种瓢┌Y的發(fā)生發(fā)展及癌細(xì)胞進(jìn)程有重要意義,也對(duì)ALK抑制劑的研究提供依據(jù)。本文通過分析文獻(xiàn)報(bào)道的Ceritinib與ALK激酶蛋白作用模式,保留結(jié)構(gòu)中有利于增強(qiáng)化合物與蛋白結(jié)合力和選擇性的部分,更換不利于化合物結(jié)合的取代基從而對(duì)Ceritinib結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化,根據(jù)取代基的不同獲得結(jié)構(gòu)新穎的化合物。根據(jù)合成原料的易獲得性,以及實(shí)驗(yàn)室合成條件確定目標(biāo)化合物并進(jìn)行合成。最終獲得8個(gè)經(jīng)1H-NMR和HRMS表征的化... 

【文章來源】：電子科技大學(xué)四川省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

ALK信號(hào)通路傳導(dǎo)圖

電子科技大學(xué)碩士學(xué)位論文10體或已知天然底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征，更有針對(duì)性的設(shè)計(jì)出作用于某個(gè)特定靶點(diǎn)的化合物將大大加快新藥的研發(fā)進(jìn)程。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（CADD）是當(dāng)今藥物設(shè)計(jì)研發(fā)的重要方法，該方法為藥物的合理設(shè)計(jì)提供了突破性發(fā)展條件，使藥物設(shè)計(jì)更有針對(duì)性和目的性，也提高了藥物設(shè)計(jì)的命中率和成功率。基于受體（靶點(diǎn)）的藥物設(shè)計(jì)是CADD中常用的方法之一，其原理是在確定作用靶點(diǎn)后，通過研究靶點(diǎn)蛋白的基本結(jié)構(gòu)特征以及靶點(diǎn)蛋白與藥物分子之間的作用模式來設(shè)計(jì)藥物（如圖2-2所示）。分子對(duì)接是基于受體結(jié)構(gòu)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的重要方法，它是受體和藥物分子之間通過幾何匹配和能量匹配相互識(shí)別形成的分子復(fù)合物，并預(yù)測(cè)復(fù)合物結(jié)合能力的過程。藥物分子在發(fā)揮藥效的生物過程中，首先需要藥物與受體在距離上足夠接近，并且在必要的部分采取合適的取向位置使兩者相互契合，進(jìn)一步發(fā)生相互作用[58]。因此確定復(fù)合物中兩個(gè)分子的相互作用模式，即結(jié)合位點(diǎn)和位置取向，在新藥的設(shè)計(jì)起著關(guān)鍵的作用。在本課題中，我們將借助計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)中的分子對(duì)接來驗(yàn)證我們?cè)O(shè)計(jì)的目標(biāo)化合物CR-B1與ALK激酶蛋白的結(jié)合能力及作用模式。圖2-2配體與受體作用模式圖2.1.2.1目標(biāo)化合物CR-B1與ALK激酶蛋白分子對(duì)接首先，我們?cè)诘鞍讛?shù)據(jù)庫(kù)（ProteinDataBank，PDB）中下載ALK激酶蛋白與Ceritinib（LDK378）結(jié)合的復(fù)合晶體結(jié)構(gòu)，PDB編號(hào)為：4MKC。用ChemDraw畫好CR-B1化學(xué)結(jié)構(gòu)式并另存為mol格式。雙擊打開DiscoveryStudio3.1軟件，從file中打開4mkc.PDB文件，從中我們可以手動(dòng)旋轉(zhuǎn)觀察ALK受體蛋白與Ceritinib的結(jié)合模式、活性結(jié)合口袋的形狀及大校接下來對(duì)ALK受體蛋白進(jìn)行處理，具體操作步驟如下：利用Schrodinger軟件包調(diào)節(jié)PH，平衡電荷，去除水

第二章Ceritinib結(jié)構(gòu)優(yōu)化及新型抑制劑的設(shè)計(jì)11Ceritinib結(jié)構(gòu)式，保留單獨(dú)的ALK激酶蛋白活性結(jié)合口袋。將其定義為sphere球并將球半徑（活性口袋范圍）定為10。對(duì)接：搜CDOCKER命令，點(diǎn)擊Protocols中Receptor-LigandInteractions文件下的DockLigand(CDOCKER)，在列表中的InputReceptor中選中Protein，InputLigand中選中smallmolecule，并選上Inputsitesphere。點(diǎn)擊RUN開始對(duì)接，等待對(duì)接完畢。（a）（b）圖2-3目標(biāo)化合物CR-B1和Ceritinib與ALK激酶蛋白結(jié)合模式圖。（a）CR-B1，CDOCKER分子對(duì)接打分-CDOCKERENERGY為31.8502；（b）Ceritinib，CDOCKER分子對(duì)接打分-CDOCKERENERGY為31.72392.1.2.2分子對(duì)接結(jié)果分子對(duì)接結(jié)果如圖2-3所示：目標(biāo)化合物CR-B1與ALK激酶蛋白的CDOCKER分子對(duì)接打分-CDOCKERENERGY為31.8502，略大于Ceritinib的31.7239。此外，


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