發(fā)布時間：2021-07-24 16:04

　　目前,癌癥是一威脅人類健康的重要難題,化療是臨床癌癥治療的主要手段之一,順鉑、阿霉素和紫杉醇是最常用的三種化療藥物。但三種藥物都存在不同局限性,如順鉑會引起很嚴(yán)重的腎損傷,阿霉素存在心臟毒性骨髓限制等,紫杉醇也因為價格昂貴使人望而卻步。因此,尋找新型的抗癌藥物成為目前的研究熱點。BKM-570是一種具有良好的抗癌作用的緩激肽受體拮抗劑,在小細(xì)胞系肺癌（SCLC）、非小細(xì)胞系肺癌（非SCLC）、肺、前列腺、結(jié)腸和子宮頸中均有一定活性,尤其是針對肺癌、前列腺癌的作用均優(yōu)于順鉑,能夠有效抑制乳腺癌和前列腺癌的遷移和增殖。在本研究中,我們以BKM-570為模板,對其進(jìn)行修飾改造,在保留其活性部位的同時,利用計算機軟件進(jìn)行活性模擬,設(shè)計篩選出三種活性較好緩激肽受體拮抗劑,命名為J051-71、J051-87和J051-105。首先通過有機化學(xué)方法合成三種化合物,并對其合成路線進(jìn)行優(yōu)化。將三種化合物進(jìn)行抗癌細(xì)胞系的活性篩選,通過對七種不同的癌細(xì)胞進(jìn)行MTT毒性檢測實驗,發(fā)現(xiàn)三種化合物均具有良好的抗癌活性,尤其對A549效果最佳,IC₅₀約為1μM。通過比較七種癌細(xì)胞中兩種緩激... 

【文章來源】：吉林大學(xué)吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：56 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

BKM-570與三種緩激肽受體拮抗劑

應(yīng)過程中通過薄層層析發(fā)現(xiàn)，在 DMF 中發(fā)生副反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)要多于在 DCM中反應(yīng)，如圖 2.2，降低了產(chǎn)率，因此后續(xù)只采用 DCM 作溶劑。圖2.1 條件優(yōu)化前后飛行時間質(zhì)譜結(jié)果。A.優(yōu)化前質(zhì)譜結(jié)果。B.優(yōu)化后質(zhì)譜結(jié)果。圖 2.2 J051-71 在不同溶劑中薄層層析色譜檢測結(jié)果。A.反應(yīng)體系溶劑為DCM。B.反應(yīng)體系溶劑為 DMF。S M R S ,M RRf=0.63DCM/MeOH=10:1 v/vS=化合物 4M=S+RR=Reaction mixtureA B

第二章 緩激肽受體拮抗劑的合成2.3.2 陽性藥物的合成化合物 3 的合成過程中，按順序?qū)⒉煌幕瘜W(xué)試劑按投料比加入到干燥乙腈中，需等到上一個試劑完全溶解后才能投入下一種試劑。合成過程中，點板確定新物質(zhì)生成，流動性比例為甲醇：二氯甲烷=10:1，純品所在的位置的Rf值為0.82。硅膠層析柱純化時采用梯度洗脫。得到化合物后，利用基質(zhì)輔助激光解析串聯(lián)飛行時間質(zhì)譜儀（Maldi-Tof）進(jìn)行確定，質(zhì)譜結(jié)果顯示分子量為 480，理論分子量為 479，初步確認(rèn)表示該物質(zhì)為化合物 3（圖 2.3 A），進(jìn)一步利用核磁共振譜儀（如圖 2.3 B。）確認(rèn)了該物質(zhì)的結(jié)構(gòu)（1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (t, J =8.4 Hz, 4H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 5.05(s, 1H), 4.39 – 4.13 (m, 2H), 3.13-3.01 (m, 2H), 2.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.96 (d, J =11.7 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.53-1.46 (m, 9H), 1.39 (s, 12H)）。


本文編號：3300975