發(fā)布時(shí)間：2021-07-19 16:25

　　目的:目前對于癌癥的治療仍是世界性的醫(yī)學(xué)難題。其中,卵巢癌是婦科癌癥疾病中致死率最高的一種,肺癌的發(fā)病率和死亡率在男性和女性中分別占全部惡性腫瘤的第一位和第二位,非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌的85%,長期生存率極低。順鉑是臨床常用的廣譜抗腫瘤藥物,也是臨床上卵巢癌及肺癌放化療聯(lián)合治療中的首選藥物。對于卵巢癌的治療,順鉑在應(yīng)用初期效果明顯,但患者愈后極易復(fù)發(fā),且往往產(chǎn)生順鉑耐藥。據(jù)報(bào)道,卵巢癌對順鉑的耐藥性可能與DNA修復(fù)有關(guān),而渥曼青霉素可通過抑制PI3K信號通路抑制DNA修復(fù),有望與順鉑實(shí)現(xiàn)協(xié)同作用對抗卵巢癌的順鉑耐藥。順鉑與依托泊苷配伍使用,是臨床上放化療治療NSCLC的一線用藥,但其治療劑量較大、周期長,患者在治療過程中易發(fā)生嚴(yán)重的造血功能及肝、腎功能損害。納米粒是具有提高藥物靶向性、降低藥物毒性、提高療效的微粒給藥載體,并且可以實(shí)現(xiàn)兩種或多種藥物的精確比例共傳遞,達(dá)到更好地發(fā)揮藥物協(xié)同作用的目的。除對腫瘤具有直接殺傷效果外,順鉑、渥曼青霉素及依托泊苷都還具有一定的放療增敏效果。由于順鉑的疏水性差,難以被常見的生物相容性載體材料包載,本研究擬以順鉑辛烷衍生化前體藥物替代... 

【文章來源】：中國醫(yī)科大學(xué)遼寧省

【文章頁數(shù)】：110 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

順鉑及順鉑前藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

素（WTMN）（圖 2，分子量 428.43）是rtmannii 的類固醇代謝物，是磷酸肌醇 3-激酶（P8, 9]。PI3K 激活重要的細(xì)胞存活信號傳導(dǎo)途徑，癌，頭頸癌，尿道癌，宮頸癌和小細(xì)胞肺癌中制 PI3K，WTMN 呈現(xiàn)出抑制主要癌細(xì)胞存活信瘤抑制劑的作用，具有抗腫瘤活性并可增加腫N 在磷酸鹽緩沖液（PBS）中半衰期約 10 h，在足 1 min[11]。此外，WTMN 體內(nèi)穩(wěn)定性較差[12]限制了其應(yīng)用。為了提高WTMN的穩(wěn)定性且保其大量的衍生物，但效果并不十分理想[14]。隨 WTMN以高分子包載，希望改善其穩(wěn)定性和靶3, 15, 16]。

圖 3. 依托泊苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)式療一直是目前臨床上對抗腫瘤的首選方法。然而但其毒副作化學(xué)藥物在腫瘤的長期治療中往往容易產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象[25, 26]。采用兩種或多種藥物聯(lián)合應(yīng)用于腫瘤組織的不同靶點(diǎn)或信號藥現(xiàn)象的發(fā)生[27]。但由于藥物的理化性質(zhì)和體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程的給藥方式往往難以發(fā)揮藥物的協(xié)同作用。隨著技術(shù)的不斷發(fā)納米載體可較好的實(shí)現(xiàn)不同藥物的共轉(zhuǎn)運(yùn)和靶向傳遞，并有同作用、降低腫瘤耐藥性及提高放療的療效[28-31]。，考慮到順鉑、渥曼青霉素及依托泊苷均兼具有放療增敏效敏劑使用[32-34]，本實(shí)驗(yàn)擬首先合成及表征相應(yīng)的順鉑-渥曼青苷納米粒，用于提高相應(yīng)藥物組合對一些常見和多發(fā)的癌癥放化療治療效果。由于順鉑的脂溶性較差，較難被疏水性高此，實(shí)驗(yàn)中擬采用實(shí)驗(yàn)室此前研究工作中已報(bào)道的 C8烷基化

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]腫瘤微環(huán)境影響腫瘤多藥耐藥的研究進(jìn)展[J]. 潘雅娜,王雪,羅清.  重慶醫(yī)學(xué). 2018(04)
[2]DNA修復(fù)系統(tǒng)與腫瘤發(fā)生和治療關(guān)系的研究進(jìn)展[J]. 劉孝榮,馬東禮,文飛球.  現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué). 2018(03)
[3]非小細(xì)胞肺癌EGFR-T790M突變藥物的研究進(jìn)展[J]. 鄭禮勝,崔艷麗,金玉潔,劉東博,陳常青.  現(xiàn)代藥物與臨床. 2017(07)
[4]不同增敏藥物聯(lián)合放療治療惡性腫瘤的臨床效果分析[J]. 王正安,劉燕青,黃飛,胡鵬飛.  腫瘤藥學(xué). 2017(03)
[5]腫瘤微環(huán)境異質(zhì)性的研究進(jìn)展[J]. 徐洋,秦琪,趙紅,劉健鴻,張清媛.  實(shí)用腫瘤學(xué)雜志. 2017(03)
[6]肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的診療進(jìn)展[J]. 付義林,佟倜.  中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué). 2017(02)
[7]非小細(xì)胞肺癌外周血游離DNA及腫瘤細(xì)胞EGFR基因突變檢測方法的研究進(jìn)展[J]. 張雨,徐燕,王孟昭.  中國肺癌雜志. 2016(11)
[8]腫瘤微環(huán)境變化在腫瘤免疫耐受中的作用[J]. 宋啟斌,褚玉新,胡欽勇.  中國腫瘤. 2016(10)
[9]腫瘤及腫瘤基質(zhì)細(xì)胞釋放的外泌體對腫瘤耐藥產(chǎn)生的影響[J]. 陳芳,張雯,宋淑霞,錢雪松.  中國腫瘤生物治療雜志. 2016(03)
[10]依托泊苷聯(lián)合洛鉑與依托泊苷聯(lián)合順鉑治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的Meta分析[J]. 李旭,李楠,廖子君,李鐘瑞,趙新漢.  現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué). 2016(13)



本文編號：3291026