目的通過計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì),對雙-1,4-二氫吡啶類化合物的抗腫瘤虛擬靶蛋白進(jìn)行篩選,隨后,設(shè)計(jì)并合成一系列雙-1,4-二氫吡啶類化合物（II）;在保留1,4-二氫吡啶母核結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上,對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行適當(dāng)修飾,得到具有一定藥理活性且結(jié)構(gòu)新穎的化合物。一方面可擴(kuò)大1,4-二氫吡啶類化合物的生理藥理應(yīng)用范圍,另一方面可為抗腫瘤藥物的研發(fā)提供理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。方法首先,利用反向分子對接技術(shù),選取1,1’-二芐基-3,3’-二氰基-1,1’,4,4’-四氫-4,4’-聯(lián)吡啶（IIa）為初始結(jié)構(gòu),對表皮生長因子受體（EGFR）、環(huán)氧合酶（COX）、血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）、成纖維細(xì)胞生長因子受體-1（FGFR-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-7）、法尼基轉(zhuǎn)移酶（FTase）等6個靶蛋白進(jìn)行篩選。確定靶蛋白后,通過篩選研究,得到擬合成的目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)。其次,以3-氰基-1,4-二氫吡啶為光反應(yīng)原料,通過分析光源、光照方式和溶劑等因素對合成目標(biāo)產(chǎn)物的影響,確定了衍生化合物合成的條件并利用一種更加溫和的可見光催化C-C偶聯(lián)合成法合成了20個目標(biāo)化合物,所合成化合物結(jié)構(gòu)都經(jīng)過X-射線單晶衍射... 

【文章來源】：華北理工大學(xué)河北省

【文章頁數(shù)】：75 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

VEGFR-2與IIa的相互作用模式圖

第1章雙-1,4-二氫吡啶類化合物的設(shè)計(jì)和虛擬篩選-5-基與Arg1030間形成氫鍵作用力增強(qiáng)了其與該激酶的結(jié)合能力（ΔG=-7.13kcal/mol，Ki=15.45μmol/L）。由于IIa產(chǎn)生氫鍵的位置只在單側(cè)且形成的疏水作用力相對較少，若引入一些相應(yīng)的活性基團(tuán)或許可以進(jìn)一步增強(qiáng)其與VEGFR-2的結(jié)合能力，因此，需要在化合物IIa的分子中盡可能地引入一些氫鍵的供受體，并對疏水基團(tuán)加以修飾改造以提高其與附近氨基酸結(jié)合的能力。1.3EGFR與雙-1,4-二氫吡啶的對接模式分析圖2為雙-1,4-二氫吡啶（IIa）與EGFR（PDB編號：1M17）的相互作用模式圖，其中紅色為原始配體AQ4999與EGFR對接后的最低能量構(gòu)像，藍(lán)色分子則為IIa與EGFR對接后能量最低構(gòu)像。從圖中可以直觀地看到IIa的幾何構(gòu)像中大部分與原始配體的嘧啶環(huán)相互重疊在一起，配體小分子同時與周圍大量氨基酸殘基形成相互作用力，進(jìn)一步增加了配體小分子與蛋白的相互作用。其中，氫鍵以深綠色虛線表示，疏水作用力以粉色虛線表示。分子對接結(jié)果顯示，IIa分子嵌入由Cys773、Phe699、Gly695、Asp831、Thr830、Glu738、Met742、Leu753、Ile765、Thr766、Ile720、Leu768和Gly772等氨基酸殘基形成的空腔內(nèi)，其主要以范德華相互作用力為主。圖2EGFR與IIa的相互作用模式圖IIa與EGFR的結(jié)合方式和AQ4999相似，所結(jié)合的位點(diǎn)都位于同一個活性空腔，由于雙-1,4-二氫吡啶在空間尺度上與原始配體相近，因此自身配體在進(jìn)入該活性腔時，選擇結(jié)合的位點(diǎn)與原始配體基本疊合并順利進(jìn)入活性空腔深部。同時IIa分子一側(cè)的芐基和吡啶基伸向Val702、Leu820、Leu694與Leu764、Lys721、和Ala719形成了較強(qiáng)的疏水作用，除此之外其中一側(cè)氰基與Met769形成氫鍵作用，增強(qiáng)了與該受體

華北理工大學(xué)碩士學(xué)位論文-6-的結(jié)合能力（ΔG=-5.61kcal/mol，Ki=16.39μmol/L）。原始配體與EGFR間的作用力主要為疏水作用和氫鍵作用，而IIa中僅疏水作用為主要的作用力，氫鍵作用力相對較少，所以提示下一步應(yīng)對配體小分子進(jìn)行設(shè)計(jì)，盡可能增加一些氫鍵作用力供受體基團(tuán)，使小分子與靶蛋白能更好地結(jié)合。1.4FGFR-1與雙-1,4-二氫吡啶的對接模式分析由分子對接模式圖及2D平面圖（圖3）可看出FGFR-1（PDB編號：4F65）晶體結(jié)構(gòu)中的原始配體0S9808和IIa已對接到FGFR-1的活性空腔中，其原始配體的嘧啶及咪唑基與小分子配體的兩個吡啶基相互疊合具有較為相似的對接模式平面。其中紅色分子代表原始配體0S9808，而藍(lán)色分子則表示配體小分子IIa，分子對接結(jié)果顯示，自身配體小分子嵌入由殘基Lys566、Ser565、Gly567、Tyr563、Ala512、Lys514、Met535、Phe642、Glu531、Ala488、Gly487、Glu486、Gly485、Asn568和Glu571所圍成的空腔內(nèi)，與殘基Leu484、Val492、Leu630、Val561、Ile545、和Ala640形成疏水作用力，并與Ala564發(fā)生氫鍵作用這些作用力增強(qiáng)了IIa與受體蛋白的結(jié)合能力（ΔG=-5.87kcal/mol，Ki=14.61μmol/L），其主要作用力為范德華力、氫鍵作用力及疏水作用力這與原始配體分子對接模式相似。圖3FGFR-1與IIa的相互作用模式圖雖然結(jié)合位點(diǎn)基本一致，但由于雙-1,4-二氫吡啶化合物在空間尺度上略大于原始配體0S9808，因此小分子配體在進(jìn)入該活性腔時，選擇結(jié)合的位點(diǎn)位于0S9808分子的中上側(cè)，有部分結(jié)構(gòu)略遠(yuǎn)離了受體蛋白的中部，分子間疏水作用力較為明顯，而氫鍵作用力不足，且芐基未能很好進(jìn)入受體蛋白中，需要對其結(jié)構(gòu)增加氫鍵供受體以及替換相對較小取代基，以增加配體與受體結(jié)合能力。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]MiR-133靶向表皮生長因子受體抑制肝癌細(xì)胞的侵襲和遷移[J]. 胡東輝,黃橘村,張建軍.  東南大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版). 2019(06)
[2]EGFR的異常表達(dá)對于肝癌細(xì)胞增殖和侵襲能力的影響[J]. 朱冉旭,羊東曄,司徒偉基.  黑龍江醫(yī)藥. 2019(04)
[3]基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑在心血管疾病中的研究進(jìn)展[J]. 趙婉晴,高偉勤.  微量元素與健康研究. 2020(01)
[4]成纖維細(xì)胞生長因子的藥物研究進(jìn)展[J]. 王雪,吳昊,王彬,劉欣,李海燕.  藥物生物技術(shù). 2019(03)
[5]新型法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)及構(gòu)效關(guān)系分析[J]. 張明,李詩良,朱麗麗,黃瑾,趙振江,李洪林.  藥學(xué)學(xué)報. 2019(01)
[6]血管內(nèi)皮生長因子受體-2在濕性年齡相關(guān)性黃斑變性中的研究進(jìn)展[J]. 劉彥堯,彭惠.  重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報. 2018(11)
[7]以環(huán)氧合酶（Cox）為靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)中注意的幾個平衡問題[J]. 王澤雨,林珊,宗鳴,劉博,肖迪,李森.  黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)學(xué)報. 2018(03)
[8]表皮生長因子受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的基因改變與其抑制劑療效相關(guān)性研究進(jìn)展[J]. 范怡暢,陳兆鑫,俞靜.  中國醫(yī)院用藥評價與分析. 2018(04)
[9]肝癌組織中血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)水平與臨床意義[J]. 姜清明.  深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志. 2017(04)
[10]去乙�；窼IRT1的表達(dá)及活性調(diào)控機(jī)制[J]. 楊文嘉,王冬來,朱衛(wèi)國.  遺傳. 2010(10)

博士論文
[1]直接法在低分辨蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)測定中的新應(yīng)用[D]. 韓普.中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院物理研究所) 2019
[2]分子模擬技術(shù)在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用[D]. 潘培辰.浙江大學(xué) 2019
[3]新型4-芳基-1,4-二氫吡啶衍生物的合成及其抗肺癌活性研究[D]. 楊紅偉.安徽醫(yī)科大學(xué) 2017
[4]1,4-二氫吡啶衍生物的光化學(xué)反應(yīng)及反應(yīng)機(jī)理研究[D]. 鐘啟迪.北京工業(yè)大學(xué) 2017
[5]蛋白質(zhì)配體結(jié)合位點(diǎn)柔性的系統(tǒng)分析及分子柔性對接方法的發(fā)展和應(yīng)用[D]. 李偉.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 2012
[6]A型H1N1流感病毒神經(jīng)氨酸酶天然產(chǎn)物抑制劑的計(jì)算機(jī)模擬研究[D]. 王燁.吉林大學(xué) 2012
[7]基于靶酶結(jié)構(gòu)的新型抑制劑先導(dǎo)化合物的合理設(shè)計(jì)與篩選研究[D]. 張青葉.華中師范大學(xué) 2008
[8]喹諾酮藥物與生物大分子相互作用的計(jì)算化學(xué)研究[D]. 馬國正.浙江大學(xué) 2006

碩士論文
[1]分子動力學(xué)模擬研究1,4-二氫吡啶衍生物對鈣離子通道的抑制機(jī)理[D]. 劉曉光.吉林大學(xué) 2016
[2]雙-1,4-二氫吡啶的合成及光環(huán)合反應(yīng)的理論研究[D]. 樊強(qiáng)文.北京工業(yè)大學(xué) 2016
[3]蛋白質(zhì)對接算法與實(shí)踐[D]. 黃一清.蘇州大學(xué) 2014
[4]腫瘤抑制劑3，9-二氮雜四星烷類化合物的設(shè)計(jì)與合成[D]. 劉衍蘭.北京工業(yè)大學(xué) 2013
[5]含氮雜環(huán)化合物的合成及其生物活性評價[D]. 劉英瑞.山東大學(xué) 2012
[6]噻二唑類組蛋白去乙�；敢种苿┑脑O(shè)計(jì)、合成與生物活性研究[D]. 關(guān)鵬.山東大學(xué) 2011
[7]藥物臨床合用相互作用及其預(yù)測模型的研究[D]. 袁繼承.廣東藥學(xué)院 2010
[8]氨基酸與銀離子反應(yīng)機(jī)理及氨基酸—銀納米微粒制備的研究[D]. 游玉華.貴州大學(xué) 2006
[9]血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的分子設(shè)計(jì)[D]. 喬靜.電子科技大學(xué) 2005



本文編號：3290195