目的通過計算機輔助藥物設(shè)計,對雙-1,4-二氫吡啶類化合物的抗腫瘤虛擬靶蛋白進行篩選,隨后,設(shè)計并合成一系列雙-1,4-二氫吡啶類化合物（II）;在保留1,4-二氫吡啶母核結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上,對其結(jié)構(gòu)進行適當修飾,得到具有一定藥理活性且結(jié)構(gòu)新穎的化合物。一方面可擴大1,4-二氫吡啶類化合物的生理藥理應(yīng)用范圍,另一方面可為抗腫瘤藥物的研發(fā)提供理論和實驗基礎(chǔ)。方法首先,利用反向分子對接技術(shù),選取1,1’-二芐基-3,3’-二氰基-1,1’,4,4’-四氫-4,4’-聯(lián)吡啶（IIa）為初始結(jié)構(gòu),對表皮生長因子受體（EGFR）、環(huán)氧合酶（COX）、血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）、成纖維細胞生長因子受體-1（FGFR-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-7）、法尼基轉(zhuǎn)移酶（FTase）等6個靶蛋白進行篩選。確定靶蛋白后,通過篩選研究,得到擬合成的目標化合物結(jié)構(gòu)。其次,以3-氰基-1,4-二氫吡啶為光反應(yīng)原料,通過分析光源、光照方式和溶劑等因素對合成目標產(chǎn)物的影響,確定了衍生化合物合成的條件并利用一種更加溫和的可見光催化C-C偶聯(lián)合成法合成了20個目標化合物,所合成化合物結(jié)構(gòu)都經(jīng)過X-射線單晶衍射... 

【文章來源】：華北理工大學河北省

【文章頁數(shù)】：75 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

VEGFR-2與IIa的相互作用模式圖

第1章雙-1,4-二氫吡啶類化合物的設(shè)計和虛擬篩選-5-基與Arg1030間形成氫鍵作用力增強了其與該激酶的結(jié)合能力（ΔG=-7.13kcal/mol，Ki=15.45μmol/L）。由于IIa產(chǎn)生氫鍵的位置只在單側(cè)且形成的疏水作用力相對較少，若引入一些相應(yīng)的活性基團或許可以進一步增強其與VEGFR-2的結(jié)合能力，因此，需要在化合物IIa的分子中盡可能地引入一些氫鍵的供受體，并對疏水基團加以修飾改造以提高其與附近氨基酸結(jié)合的能力。1.3EGFR與雙-1,4-二氫吡啶的對接模式分析圖2為雙-1,4-二氫吡啶（IIa）與EGFR（PDB編號：1M17）的相互作用模式圖，其中紅色為原始配體AQ4999與EGFR對接后的最低能量構(gòu)像，藍色分子則為IIa與EGFR對接后能量最低構(gòu)像。從圖中可以直觀地看到IIa的幾何構(gòu)像中大部分與原始配體的嘧啶環(huán)相互重疊在一起，配體小分子同時與周圍大量氨基酸殘基形成相互作用力，進一步增加了配體小分子與蛋白的相互作用。其中，氫鍵以深綠色虛線表示，疏水作用力以粉色虛線表示。分子對接結(jié)果顯示，IIa分子嵌入由Cys773、Phe699、Gly695、Asp831、Thr830、Glu738、Met742、Leu753、Ile765、Thr766、Ile720、Leu768和Gly772等氨基酸殘基形成的空腔內(nèi)，其主要以范德華相互作用力為主。圖2EGFR與IIa的相互作用模式圖IIa與EGFR的結(jié)合方式和AQ4999相似，所結(jié)合的位點都位于同一個活性空腔，由于雙-1,4-二氫吡啶在空間尺度上與原始配體相近，因此自身配體在進入該活性腔時，選擇結(jié)合的位點與原始配體基本疊合并順利進入活性空腔深部。同時IIa分子一側(cè)的芐基和吡啶基伸向Val702、Leu820、Leu694與Leu764、Lys721、和Ala719形成了較強的疏水作用，除此之外其中一側(cè)氰基與Met769形成氫鍵作用，增強了與該受體

華北理工大學碩士學位論文-6-的結(jié)合能力（ΔG=-5.61kcal/mol，Ki=16.39μmol/L）。原始配體與EGFR間的作用力主要為疏水作用和氫鍵作用，而IIa中僅疏水作用為主要的作用力，氫鍵作用力相對較少，所以提示下一步應(yīng)對配體小分子進行設(shè)計，盡可能增加一些氫鍵作用力供受體基團，使小分子與靶蛋白能更好地結(jié)合。1.4FGFR-1與雙-1,4-二氫吡啶的對接模式分析由分子對接模式圖及2D平面圖（圖3）可看出FGFR-1（PDB編號：4F65）晶體結(jié)構(gòu)中的原始配體0S9808和IIa已對接到FGFR-1的活性空腔中，其原始配體的嘧啶及咪唑基與小分子配體的兩個吡啶基相互疊合具有較為相似的對接模式平面。其中紅色分子代表原始配體0S9808，而藍色分子則表示配體小分子IIa，分子對接結(jié)果顯示，自身配體小分子嵌入由殘基Lys566、Ser565、Gly567、Tyr563、Ala512、Lys514、Met535、Phe642、Glu531、Ala488、Gly487、Glu486、Gly485、Asn568和Glu571所圍成的空腔內(nèi)，與殘基Leu484、Val492、Leu630、Val561、Ile545、和Ala640形成疏水作用力，并與Ala564發(fā)生氫鍵作用這些作用力增強了IIa與受體蛋白的結(jié)合能力（ΔG=-5.87kcal/mol，Ki=14.61μmol/L），其主要作用力為范德華力、氫鍵作用力及疏水作用力這與原始配體分子對接模式相似。圖3FGFR-1與IIa的相互作用模式圖雖然結(jié)合位點基本一致，但由于雙-1,4-二氫吡啶化合物在空間尺度上略大于原始配體0S9808，因此小分子配體在進入該活性腔時，選擇結(jié)合的位點位于0S9808分子的中上側(cè)，有部分結(jié)構(gòu)略遠離了受體蛋白的中部，分子間疏水作用力較為明顯，而氫鍵作用力不足，且芐基未能很好進入受體蛋白中，需要對其結(jié)構(gòu)增加氫鍵供受體以及替換相對較小取代基，以增加配體與受體結(jié)合能力。

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本文編號：3290195