癌細(xì)胞代謝的改變對腫瘤的發(fā)生發(fā)展起著重要作用,一些影響代謝途徑的酶被認(rèn)為是癌癥治療的重要靶點(diǎn)。異檸檬酸脫氫酶（IDH）是催化異檸檬酸轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸（α-KG）的關(guān)鍵酶,α-KG是三羧酸循環(huán)中重要的代謝中間產(chǎn)物,連接細(xì)胞內(nèi)碳-氮代謝,不僅直接參與供能,還參與細(xì)胞內(nèi)多種化學(xué)反應(yīng),對機(jī)體維持正常生理功能有重要作用。一旦IDH發(fā)生突變,譬如IDH1（R132）或IDH2（R140和R172）,突變型IDH（mIDH）會轉(zhuǎn)而催化代謝產(chǎn)物2-羥戊二酸（2-HG）的生成,累積的2-HG可以競爭性抑制α-KG依賴性的雙加氧酶,引起細(xì)胞分化障礙而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。目前在多種疾病中均已發(fā)現(xiàn)IDH突變,包括急性髓性白血病（AML）、腦膠質(zhì)瘤和骨髓增生異常綜合征（MDS）。通過抑制mIDH的活性,可降低2-HG水平,逆轉(zhuǎn)細(xì)胞分化障礙,從而抑制特定突變型腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。目前已有2個(gè)特異性的mIDH抑制劑藥物獲批上市,多個(gè)分子進(jìn)入臨床試驗(yàn),其中AG-221是mIDH2的選擇性抑制劑,具有良好的臨床療效,于2017年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性和難治性AML。本論文針對新型mIDH... 

【文章來源】：浙江大學(xué)浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：169 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

（A）AG-221與IDH2-R140Q蛋白的結(jié)合模式（B）大環(huán)類mIDH2抑制劑設(shè)計(jì)的基本原理

浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文大環(huán)類mIDH2抑制劑的發(fā)現(xiàn)及構(gòu)效關(guān)系研究171.7化合物C6與IDH2-R140Q的分子對接為了探索化合物C6與IDH2-R140Q蛋白可能的結(jié)合方式，進(jìn)行了計(jì)算對接和分子動力學(xué)研究，結(jié)果如圖1.7所示。模擬1毫微秒后，IDH2-R140Q蛋白骨架和配體C6的RMSD值趨于穩(wěn)定，說明化合物C6與IDH2蛋白結(jié)合能力強(qiáng)（圖1.7A）；化合物C6與IDH2蛋白穩(wěn)定結(jié)合是由三嗪母核與Gln316形成氫鍵以及兩個(gè)芳環(huán)與多個(gè)疏水性氨基酸（如Ile290，Val294和Ile319等）疏水相互作用來維系（圖1.7B和C），且Gln316對相互作用的貢獻(xiàn)值最大，說明該結(jié)合模式與AG-221十分相似（圖1.7D）。圖1.7C6與IDH2-R140Q蛋白的分子動力學(xué)模擬和結(jié)合模式分析（A）3毫微秒內(nèi)IDH2-R140Q蛋白骨架的RMSD（B）結(jié)合模式的3D示意圖（C）結(jié)合模式的2D示意圖（D）氨基酸殘基對相互作用的貢獻(xiàn)

浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文新型mIDH2抑制劑的虛擬篩選74的區(qū)分能力最弱，其P值分別為8.88×10-2（SP）和3.91×10-6（XP）（見圖2.1）。綜上，根據(jù)對接分?jǐn)?shù)、P值分析和繪制的區(qū)分度圖最終確定，以5I96_B作為分子對接的受體模型。圖2.1驗(yàn)證數(shù)據(jù)和1000個(gè)“誘餌”分子的對接分?jǐn)?shù)區(qū)分度圖（A圖為GlideSP模式，B圖為GlideXP模式）

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]ɑ-酮戊二酸及其生理作用[J]. 付瑩,王紅權(quán),趙玉蓉.  湖南飼料. 2017(05)



本文編號：3288153