磷酸可待因有關(guān)物質(zhì)的合成
發(fā)布時間：2021-07-14 04:43
本研究合成了6種磷酸可待因的有關(guān)物質(zhì),分別為7,8-二脫氫-4,5α-環(huán)氧-3,6α-二甲氧基-17-甲基嗎啡喃（有關(guān)物質(zhì)A）、7,7’,8,8’-四脫氫-4,5α:4’,5’α-二環(huán)氧-3,3’-二甲氧基-17,17’-二甲基-2,2’-雙嗎啉基-6α,6’α-二醇（有關(guān)物質(zhì)C）、7,8-二脫氫-4,5α-環(huán)氧-3-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6α,10-二醇（有關(guān)物質(zhì)E）、7,8-二脫氫-4,5α-環(huán)氧-3-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6α,14-二醇（有關(guān)物質(zhì)F）、7,8-二脫氫-4,5α-環(huán)氧-3-甲氧基-17-甲基-6α-羥基嗎啡喃-17-氧化物（有關(guān)物質(zhì)H）和7,8-二脫氫-4,5α-環(huán)氧-3-甲氧基嗎啡喃-6α-醇（有關(guān)物質(zhì)I）,均經(jīng)NMR和MS確證了結(jié)構(gòu)。其中,有關(guān)物質(zhì)C和E的合成方法尚未見文獻報道。這些化合物可作為磷酸可待因質(zhì)量研究的參照物。
【文章來源】：中國醫(yī)藥工業(yè)雜志. 2020,51(10)北大核心CSCD
【文章頁數(shù)】：5 頁
【部分圖文】：
1有關(guān)物質(zhì)的合成路線
在250 ml反應(yīng)瓶中加入無水四氫呋喃(THF,200 ml),氮氣保護下加入氫化鈉(NaH,60%,6.7 g,0.168 mol),攪拌10 min,靜置20 min,為了防止礦物油干擾后續(xù)反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì),吸出上層溶解NaH時附著的礦物油和THF的混合液體,再補加無水THF(200 ml),加入3(國藥集團工業(yè)有限公司廊坊分公司,99.5%,10 g,0.033 mol),形成灰綠色混懸液,室溫攪拌1.5 h。加入碘甲烷(4.14 ml,9.44 g,0.066 mol),室溫攪拌反應(yīng)35 min。滴加乙醇(30 ml)淬滅反應(yīng),攪拌0.5 h,加水(30 ml),于60 ℃減壓濃縮除去大部分有機溶劑。剩余物用甲苯(100 ml×3)萃取,有機相合并后用飽和氯化鈉溶液(100 ml×2)洗滌,無水硫酸鎂干燥,抽濾,濾液于45 ℃減壓濃縮得黃色固體(7.62 g),加乙醇(7.5 ml)重結(jié)晶,抽濾,濾餅于50 ℃減壓干燥得白色固體有關(guān)物質(zhì)A(5.58 g,53%),純度98.70%(HPLC峰面積歸一化法:色譜柱 Thermo Syncronis C18柱(4.6 mm×250 mm,5 μm);流動相 A為緩沖溶液(含0.2%磷酸二氫鉀和1%庚烷磺酸鈉的混合溶液,用磷酸調(diào)至pH 3.0～3.4)∶甲醇(7∶3),B為流動相A∶乙腈(6∶4),梯度洗脫(0—20 min:A 100%;20—40 min:A 100%—50%;40—45 min:A 50%;45—53 min:A 50%—25%;53—59 min:A 25%—0;59—59.5 min:A 0—100%;59.5—66 min:A 100%);流速 1.0 ml/min;檢測波長 245 nm;柱溫 40 ℃;進樣量 10 μl;保留時間 3 31.6 min,有關(guān)物質(zhì)A 43.4 min)。mp 137～139 ℃(文獻[6]:137 ℃);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:6.60～6.62(d,J=8.0 Hz,1H),6.46～6.48(d,J=8.0 Hz,1H),5.56～5.58(d,J=10.0 Hz,1H),5.29～5.32(d,J=14.8 Hz,1H),4.96～4.98(d,J=6.8 Hz,1H),3.81～3.84(t,J=6.6 Hz,1H),3.71(s,3H),3.38(s,3H),3.25～3.27(m,1H),2.89～2.94(m,1H),2.56～2.58(m,1H),2.43～2.47(m,1H),2.30(s,3H),2.19～2.26(m,2H),1.96～2.04(m,1H),1.64～1.67(d,J=11.2 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,DMSO-d6) δ:147.07,141.28,130.97,130.24,129.06,127.29,118.52,113.21,88.51,75.23,57.89,55.98,55.91,45.88,42.80,42.71,35.43,19.97;ESI+-MS(m/z):314.02[M+H]+。7,7",8,8"-四脫氫-4,5α:4",5"α-二環(huán)氧-3,3"-二甲氧基-17,17"-二甲基-2,2"-雙嗎啉基-6α,6"α-二醇(有關(guān)物質(zhì)C)
【參考文獻】：
期刊論文
[1]鐵氰化鉀在有機合成中的應(yīng)用[J]. 高聳松. 化學(xué)試劑. 2020(01)
[2]HPLC檢測磷酸可待因中的有關(guān)物質(zhì)[J]. 胡菲菲,胡延雷,苗慶柱,楊哲洲,張福利. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué). 2019(17)
[3]化學(xué)藥物雜質(zhì)研究進展[J]. 岳悅,駱雪芳,鐘文英,侯雯. 藥學(xué)進展. 2015(07)
本文編號：3283439
【文章來源】：中國醫(yī)藥工業(yè)雜志. 2020,51(10)北大核心CSCD
【文章頁數(shù)】：5 頁
【部分圖文】：
1有關(guān)物質(zhì)的合成路線
在250 ml反應(yīng)瓶中加入無水四氫呋喃(THF,200 ml),氮氣保護下加入氫化鈉(NaH,60%,6.7 g,0.168 mol),攪拌10 min,靜置20 min,為了防止礦物油干擾后續(xù)反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì),吸出上層溶解NaH時附著的礦物油和THF的混合液體,再補加無水THF(200 ml),加入3(國藥集團工業(yè)有限公司廊坊分公司,99.5%,10 g,0.033 mol),形成灰綠色混懸液,室溫攪拌1.5 h。加入碘甲烷(4.14 ml,9.44 g,0.066 mol),室溫攪拌反應(yīng)35 min。滴加乙醇(30 ml)淬滅反應(yīng),攪拌0.5 h,加水(30 ml),于60 ℃減壓濃縮除去大部分有機溶劑。剩余物用甲苯(100 ml×3)萃取,有機相合并后用飽和氯化鈉溶液(100 ml×2)洗滌,無水硫酸鎂干燥,抽濾,濾液于45 ℃減壓濃縮得黃色固體(7.62 g),加乙醇(7.5 ml)重結(jié)晶,抽濾,濾餅于50 ℃減壓干燥得白色固體有關(guān)物質(zhì)A(5.58 g,53%),純度98.70%(HPLC峰面積歸一化法:色譜柱 Thermo Syncronis C18柱(4.6 mm×250 mm,5 μm);流動相 A為緩沖溶液(含0.2%磷酸二氫鉀和1%庚烷磺酸鈉的混合溶液,用磷酸調(diào)至pH 3.0～3.4)∶甲醇(7∶3),B為流動相A∶乙腈(6∶4),梯度洗脫(0—20 min:A 100%;20—40 min:A 100%—50%;40—45 min:A 50%;45—53 min:A 50%—25%;53—59 min:A 25%—0;59—59.5 min:A 0—100%;59.5—66 min:A 100%);流速 1.0 ml/min;檢測波長 245 nm;柱溫 40 ℃;進樣量 10 μl;保留時間 3 31.6 min,有關(guān)物質(zhì)A 43.4 min)。mp 137～139 ℃(文獻[6]:137 ℃);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:6.60～6.62(d,J=8.0 Hz,1H),6.46～6.48(d,J=8.0 Hz,1H),5.56～5.58(d,J=10.0 Hz,1H),5.29～5.32(d,J=14.8 Hz,1H),4.96～4.98(d,J=6.8 Hz,1H),3.81～3.84(t,J=6.6 Hz,1H),3.71(s,3H),3.38(s,3H),3.25～3.27(m,1H),2.89～2.94(m,1H),2.56～2.58(m,1H),2.43～2.47(m,1H),2.30(s,3H),2.19～2.26(m,2H),1.96～2.04(m,1H),1.64～1.67(d,J=11.2 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,DMSO-d6) δ:147.07,141.28,130.97,130.24,129.06,127.29,118.52,113.21,88.51,75.23,57.89,55.98,55.91,45.88,42.80,42.71,35.43,19.97;ESI+-MS(m/z):314.02[M+H]+。7,7",8,8"-四脫氫-4,5α:4",5"α-二環(huán)氧-3,3"-二甲氧基-17,17"-二甲基-2,2"-雙嗎啉基-6α,6"α-二醇(有關(guān)物質(zhì)C)
【參考文獻】：
期刊論文
[1]鐵氰化鉀在有機合成中的應(yīng)用[J]. 高聳松. 化學(xué)試劑. 2020(01)
[2]HPLC檢測磷酸可待因中的有關(guān)物質(zhì)[J]. 胡菲菲,胡延雷,苗慶柱,楊哲洲,張福利. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué). 2019(17)
[3]化學(xué)藥物雜質(zhì)研究進展[J]. 岳悅,駱雪芳,鐘文英,侯雯. 藥學(xué)進展. 2015(07)
本文編號：3283439
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