目的針對(duì)查爾酮分子結(jié)構(gòu)中α,β-不飽和共軛雙鍵的代謝缺陷,基于多靶標(biāo)協(xié)同作用的原理設(shè)計(jì)同時(shí)靶向EGFR/VEGFR-2/FGFR1的多靶標(biāo)抗腫瘤化合物。方法采用藥物設(shè)計(jì)學(xué)中的分子剖裂原理,設(shè)計(jì)、合成了14個(gè)2-苯氧基-N-苯基乙酰胺衍生物（BAE1～BAE14）。采用ADP-Glo^TM方法評(píng)價(jià)化合物對(duì)EGFR、VEGFR-2和FGFR1 3種腫瘤相關(guān)受體酪氨酸激酶（RTKs）的抑制活性;采用MTT方法評(píng)價(jià)化合物對(duì) MCF-7、A549、K562的細(xì)胞增殖抑制活性。結(jié)果大部分目標(biāo)化合物具有較好的RTKs抑制活性和腫瘤細(xì)胞增殖抑制活性,部分化合物同時(shí)具有較好的激酶抑制及抗腫瘤活性。結(jié)論 2-苯氧基-N-苯基乙酰胺衍生物具有潛在抗腫瘤抑制活性,本研究為新型抗腫瘤藥物的發(fā)現(xiàn)提供了新的思路。 

【文章來(lái)源】：中南藥學(xué). 2020,18(07)

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【部分圖文】：

2-苯氧基-N-苯基乙酰胺衍生物合成的設(shè)計(jì)思路及化合物結(jié)構(gòu)式

2-苯氧基-N-苯基乙酰胺衍生物(BAE1～14)(合成路線見圖2)以異香草醛為起始原料,首先以NaOH/KOH為氧化劑將異香草醛(化合物1)氧化為異香草酸(化合物2)。異香草酸在濃硫酸的催化下分別與甲醇、乙醇反應(yīng)生成關(guān)鍵中間體異香草酸甲酯或者異香草酸乙酯(化合物3)。此外,將各取代苯胺與氯乙酰氯反應(yīng)得到相應(yīng)的氯乙酰苯胺。最后將前面制備的異香草酸甲酯或者異香草酸乙酯關(guān)鍵中間體與取代氯乙酰苯胺反應(yīng)制得相應(yīng)的2-苯氧基-N-苯基乙酰胺衍生物�；衔�2的合成:稱取1.0 g氫氧化鈉,1.5 g氫氧化鉀加入三頸瓶中,再加入0.3 mL蒸餾水,加熱至160℃使其熔融。分5批緩慢加入3.0 g異香草醛(化合物1),熔融狀態(tài)下繼續(xù)反應(yīng)10 min,停止加熱待反應(yīng)混合物溫度降至室溫后,加水100 mL使混合物全部溶解,冰浴條件下用2 mol·L-1鹽酸將混合物調(diào)pH至1～2。混合物溶液直接抽濾,用水洗滌濾餅2～3次,即得化合物2,將產(chǎn)物放入真空干燥箱干燥,得到白色固體,產(chǎn)率93%。

化合物BAE12與FGFR1(PDB ID:5UQ0)的結(jié)合模式圖

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]酪氨酸激酶抑制劑的類藥性研究[J]. 王穎,謝衛(wèi)斌,門澤寧,陳信,王金輝,黃健,孫鐵民.  中南藥學(xué). 2018(06)
[2]轉(zhuǎn)筋草的抗腫瘤遷移化學(xué)成分研究[J]. 翟慧媛,李晨陽(yáng),靳美娜,唐生安,段宏泉.  中南藥學(xué). 2014(11)
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本文編號(hào)：3276235